综述：乳腺癌中的细胞骨架动态：机制洞察与治疗机会

《Journal of the National Cancer Center》：Cytoskeletal dynamics in breast cancer: mechanistic insights and therapeutic opportunities

本文系统综述了乳腺癌细胞骨架动态（微管、肌动蛋白纤维、中间纤维）及其调控信号通路（PAKs、FAK、ARFs）在肿瘤进展、转移及治疗抵抗中的作用，提出靶向细胞骨架相关蛋白（如ATIP3、Tektin、Tau）及信号通路的新型疗法，并建立基于细胞骨架动态的3P（预测、预防、个性化）医学模式以优化治疗策略。

　　乳腺癌（BC）的进展、转移和治疗耐药性与细胞骨架的动态变化密切相关。细胞骨架是细胞结构的核心枢纽，主要由三种纤维系统构成：微管（MTs）、肌动蛋白纤维（AFs）和中间纤维（IFs）。这些纤维并非被动的支架结构，而是活跃且整合的系统，它们调控细胞分裂、侵袭和迁移等关键过程，为肿瘤的生长、转移和治疗耐药性提供了直接的机制基础。因此，本文回顾了微管、肌动蛋白纤维和中间纤维在乳腺癌治疗耐药性中的关键作用，探讨了这些纤维如何通过适应乳腺癌微环境（BC-ME）来调控药物抵抗。同时，本文还总结了近年来关于关键信号通路，如PAK（p21-激活激酶）、FAK（黏附激酶）和ARF（ADP-核糖基化因子）信号通路，如何调控肌动蛋白动力学、黏附点周转和细胞骨架组织的最新见解。此外，本文还强调了微管相关蛋白（MAPs）在微管组装和稳定性调控中的作用，详细讨论了肿瘤抑制因子如ATIP3和Tektons，以及致癌因子如MASTL和Tau的贡献。这些通路和MAP表达的异常显著促进了转移潜力和对传统治疗的抵抗。新兴的靶向特定细胞骨架调节因子的治疗策略，如PAK、FAK和MASTL抑制剂，被讨论为有望缓解耐药性和转移的有效方法。此外，靶向ARF也被认为是提高三阴性乳腺癌（TNBC）细胞对EGFR抑制剂敏感性的潜在手段。最后，本文探讨了基于细胞骨架动态的3P（预测、预防和个性化）医学方法在乳腺癌治疗中的应用。未来展望强调了开发特异性抑制剂、建立稳健的预测生物标志物（如ATIP3、TEKT4变异体和Tau水平），利用MAP改变所创造的脆弱性，并通过合理优化联合治疗方案来克服耐药性并改善乳腺癌治疗结果，特别是在侵袭性较强的亚型如TNBC中。

本文首先介绍了乳腺癌的基本情况。乳腺癌是一种极具破坏性的恶性肿瘤，全球范围内是女性死亡率最高的癌症之一。它具有高度的异质性，根据激素受体的存在与否，如雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的阳性，以及HER2基因的扩增或三阴性（TN，缺乏所有三种受体）乳腺癌进行分类。目前乳腺癌的标准治疗包括化疗、内分泌治疗和放射治疗。然而，这些疗法的疗效最终受到治疗耐药性和转移复发的限制，而这两者共同导致了超过90%的乳腺癌相关死亡。当前医疗模式的主要缺陷在于其无法应对癌细胞的动态和适应性特性。现有策略往往未能预见肿瘤的动态演化，而是在治疗耐药性临床出现后才采取应对措施，此时治疗窗口已经缩小。此外，缺乏可靠的预测转移的生物标志物也阻碍了真正预防性辅助治疗的应用。因此，亟需开发新的策略，能够在耐药性和转移成为致命威胁之前，预判并干预这些相互关联的机制。

细胞骨架的动态可塑性在乳腺癌转移的整个过程中起着关键作用。它受到乳腺癌微环境（BC-ME）的影响，主要由非细胞成分（如细胞外基质，ECM）和细胞成分（如基质细胞、免疫细胞、内皮细胞和脂肪细胞）构成。ECM通过整合素信号影响细胞骨架的重塑，以支持粘附、侵袭和迁移。微环境细胞分泌生长因子和细胞因子，调控细胞骨架动力学，促进细胞增殖和转移。细胞骨架的动态变化不仅影响细胞的形态和运动，还与细胞的存活和侵袭能力密切相关。例如，侵袭性细胞的肌动蛋白纤维表现出较低的粘性和刚性，而微管的特性保持不变。肌动蛋白纤维的刚性降低，可能是由于肌动蛋白含量减少或排列改变，导致细胞结构和应力纤维减弱。而非侵袭性细胞由于肌动蛋白网格结构更密集，表现出更高的粘性，这会增加剪切力下的能量耗散。因此，细胞骨架的动态变化在乳腺癌的转移过程中起着至关重要的作用。

PAKs和FAK通路调控细胞骨架动力学、细胞粘附和肌动蛋白收缩性。ARF（ADP-核糖基化因子）和RAB（Ras相关蛋白）信号轴则影响膜运输和细胞骨架动力学。微管相关蛋白（MAPs）也参与微管的组装和动力学调控。最新的研究证据表明，致癌信号通路通过调控这些细胞骨架动力学，增强了乳腺癌细胞在微环境中的可塑性和适应性。理解这些调控机制对于改善乳腺癌患者的治疗结果和开发针对细胞骨架调控的靶向治疗至关重要。

本文综述了ARF/RAB信号轴和PAK/FAK通路在乳腺癌细胞骨架动力学调控中的最新进展，还强调了MAPs在微管组装和动力学调控中的作用。我们讨论了针对这些细胞骨架调节因子的新兴治疗策略，重点关注其在缓解耐药性和转移中的潜力。最终，本文探讨了未来的发展方向，包括开发针对致癌性MAPs和关键信号节点的抑制剂，尤其是在侵袭性较强的亚型如TNBC中的应用。

本文提出了一个关键的范式转变，即通过3P医学方法（预测、预防和个性化）来应对乳腺癌治疗失败的问题，这涉及从仅针对信号通路转向直接针对驱动耐药性和转移的细胞骨架机制。通过理解微管、肌动蛋白纤维和中间纤维的动态相互作用，可以更合理地设计新型药物。这些药物可以针对侵袭性细胞的独特脆弱性，具有重新使耐药性肿瘤敏感化、阻止转移扩散和根本改善患者预后潜力。

乳腺癌的细胞骨架动态在转移过程中起着至关重要的作用。肿瘤细胞与其周围成分的相互作用促进了肿瘤的生长、存活和转移。细胞骨架的动态调控使得乳腺癌细胞能够迁移和侵袭。细胞骨架不断重组，肌动蛋白纤维通过肌动蛋白结合蛋白（ABPs）的调控形成如片状伪足等结构，推动细胞运动。上皮-间质转化（EMT）进一步促进了转移，使上皮细胞失去粘附并获得迁移特性，这些特性由如SNAIL、TWIST和ZEB等转录因子驱动。这些因子通过减少上皮标志物E-钙粘蛋白的表达和增加间质标志物N-钙粘蛋白的表达，改变了细胞骨架的组织。微管支持细胞形状的维持和细胞内运输，并且其动态不稳定性对于细胞分裂和迁移至关重要。适当的微管功能确保了有丝分裂过程中染色体的准确分离。此外，Rho GTPases通过生长因子和细胞因子的激活调控肌动蛋白聚合，促进细胞运动。PAKs在这些过程中起到了桥梁作用，将Rho GTPases的信号传导与肌动蛋白细胞骨架的重组联系起来，这是乳腺癌转移的关键。

乳腺癌是一个由不同亚型组成的异质性集合。这种异质性也延伸到细胞骨架，其中微管、肌动蛋白纤维和中间纤维的不同改变决定了亚型特异性行为，如侵袭、增殖和治疗反应。例如，Luminal A和B亚型是区分的上皮性癌症，其特征是主要由上皮性角蛋白（如K8、K18、K19）组成的稳定的中间纤维网络。这种角蛋白支架有助于维持细胞间粘附和结构完整性，从而导致比其他亚型更少侵袭性和更紧密的生长模式。肌动蛋白细胞骨架通常较为静态，形成于细胞膜上，以维持细胞形状而不是形成侵略性的迁移结构。这些肿瘤的主要治疗脆弱性在于其高增殖率（尤其是Luminal B），使其对靶向微管的药物如紫杉醇（Taxanes）敏感，而紫杉醇是该环境下化疗的基石。然而，耐药性通常源于微管异构体或微管相关蛋白的细微改变，这些改变调控动态不稳定性。

HER2阳性乳腺癌的一个显著特征是HER2信号的超激活，这作为细胞骨架的主调节因子。HER2信号直接激活如PI3K/Akt和Rho GTPases（如Rac1）等通路，导致肌动蛋白纤维的严重失调。这种失调表现为超动态的肌动蛋白重塑，驱动侵袭性结构如侵袭性伪足和片状伪足的形成，从而促进高度侵袭性和增殖性表型。尽管其中间纤维谱型通常类似上皮性，但肌动蛋白驱动的运动是其主要特征。HER2阳性肿瘤的高增殖率使其对靶向微管的紫杉醇高度敏感。紫杉醇与抗HER2治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）的协同作用已被证实，部分原因是破坏HER2信号可以减弱促进侵袭的肌动蛋白动力学，使细胞对微管破坏剂更敏感。

三阴性乳腺癌（TNBC），特别是基底样亚型，表现出最显著和深远的细胞骨架改变，这支撑了其侵袭性和转移性。侵袭性TNBC的一个标志是频繁丢失上皮性角蛋白（如K8、K18、K19）和异常表达间质性中间纤维，如波形蛋白（vimentin）。这种中间纤维的改变是上皮-间质转化（EMT）的经典特征，赋予细胞更高的可塑性、运动性和机械韧性，这对于转移至关重要。在TNBC中，肌动蛋白网络是持续动态和侵袭性的。这些细胞表现出高水平的肌动蛋白重塑蛋白（如Cofilin）和具有侵袭性的、富含肌动蛋白的突起，这些突起有助于组织侵袭。TNBC经常通过特定的微管改变产生对紫杉醇的耐药性。一个关键机制是βIII-微管蛋白异构体的过度表达，该异构体被整合到微管中，改变其动态并降低紫杉醇药物的结合亲和力，使其无效。波形蛋白的表达不仅是不良预后的一个生物标志物，也可能成为潜在的治疗靶点。独特的微管特性，如高βIII-微管蛋白表达，表明标准紫杉醇可能在某些TNBC患者中效果不佳。这为开发能够克服这种耐药机制的新微管靶向药物或使用βIII-微管蛋白作为预测生物标志物以指导化疗选择提供了有力的依据。

本文还深入探讨了PAK在调控肌动蛋白细胞骨架动力学和转移中的作用。肌动蛋白聚合形成片状伪足，使癌细胞能够通过整合素与细胞外基质（ECM）扩展和粘附。侵袭性伪足富含肌动蛋白，进一步降解ECM，通过诱导基质金属蛋白酶（MMPs）的释放，从而为侵袭开辟道路。癌细胞的侵袭和迁移依赖于肌动蛋白细胞骨架的重组。PAK通过同步肌动蛋白重塑、细胞与ECM粘附和ECM降解，推动转移性乳腺癌细胞的侵袭和迁移行为。这些过程主要由Rho家族GTP酶及其下游效应器，如PAKs驱动。

本文进一步探讨了FAK在乳腺癌细胞粘附动力学和转移中的作用。FAK是一种非受体酪氨酸激酶，在乳腺癌进展中起着关键作用，调控粘附、迁移和侵袭等基本细胞过程。FAK活性与微环境（ME）密切相关，该环境影响癌细胞行为和转移能力。FAK调控多个通路，这些通路对乳腺癌进展至关重要。作为支架蛋白，FAK通过激活如PI3K/Akt轴等通路，促进乳腺癌细胞的生存和增殖。例如，FAK磷酸化水平的丧失与PARP裂解、caspase-3激活和Akt和Bad磷酸化水平的降低有关，从而促进凋亡。在小鼠模型中，FAK的缺失或抑制通过caspase-3裂解增强凋亡，并下调生存相关通路，如Akt/mTORC1级联反应。FAK与TRAF2的相互作用支持细胞生存，同时使其对细胞脱落（anoikis）具有抵抗力。FAK的下调会导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。通过基因沉默或抑制剂抑制FAK，可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。通过基因沉默或抑制剂抑制FAK，可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved caspase-3诱导凋亡。FAK与TRAF2的相互作用促进细胞生存，同时带来对anoikis的抵抗力。FAK的下调导致FADD介导的和caspase-8介导的凋亡。抑制FAK通过基因沉默或抑制剂可以显著降低Akt和mTORC1的活性，从而通过cleaved 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