γ-羟基丁酸的内源性水平、检测时间及其症状：一项安慰剂对照临床试验的结果

《Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology》：Endogenous Levels, Detection Time, and Symptoms of Gamma-Hydroxybutyric Acid: Results From a Placebo-Controlled Clinical Trial

内源性GHB浓度在血液中最高0.050μg/mL，尿液0.41μg/mL，唾液0.93μg/mL。调整检测阈值至0.25μg/mL可使血液检测窗口延长≥2小时，而唾液检测效果不理想。

　　本研究聚焦于一种名为γ-羟基丁酸（GHB）的物质，它在药物辅助性侵（DFSA）中可能扮演重要角色，同时也被用作娱乐性药物。由于其在体内的快速代谢、内源性存在以及采样后可能发生的体外生成，GHB的检测在法医学实践中面临挑战。研究旨在通过一个受控的临床试验，评估在不同生物样本（如血液、尿液和唾液）中GHB的浓度变化，并探讨其在法医学样本中的检测时间窗口。研究结果对提高GHB的检测率和减少误判具有重要意义。

### GHB的背景与挑战

GHB是一种天然存在于人体内的物质，但其钠盐——钠氧巴特（sodium oxybate）则被批准用于治疗发作性睡病（narcolepsy）。然而，GHB因其在较低剂量下可能引起的镇静作用、记忆丧失、欣快感和抑制感而被滥用，并被认为与药物辅助性侵有关。这些效应可能使受害者在不知情的情况下被性侵犯，增加了案件的复杂性。因此，GHB的检测对于法医学和毒理学领域至关重要，但其快速清除、内源性浓度低以及采样后可能发生的体外生成，使得检测难度较大。

在法医学实践中，GHB的检测结果如果出现假阳性，可能会对个人造成严重的后果，例如误判为吸毒驾驶（DUID）或导致错误的职场检测结果。因此，研究人员必须在设定检测阈值时，充分考虑这些因素，以避免误判。目前，检测血液中GHB的阈值通常设定在4-5 μg/mL，而尿液中则为6-15 μg/mL，唾液中为5 μg/mL。然而，这些阈值是否适用于所有情况仍存在争议。

### 研究方法与设计

研究纳入了30名18至65岁的健康志愿者，随机分配为GHB组（接受50 mg/kg剂量的钠氧巴特）或安慰剂组（接受生理盐水）。所有样本均在采样后立即冷却，并在-70°C低温条件下储存，以减少体外生成的可能性。血液样本使用含氟化钠和草酸钾的VACUETTE管进行采集，而尿液和唾液样本则在无添加剂的塑料管中保存。研究时间点包括基线、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时以及24小时（仅尿液）。这些时间点的选择旨在全面评估GHB在不同生物样本中的浓度变化。

在样本处理方面，研究采用了液相色谱-质谱联用技术（LC–MS/MS）进行分析。该方法具有高灵敏度和特异性，能够准确检测GHB的浓度。研究还评估了GHB对志愿者的主观症状和记忆影响，以验证剂量与效应之间的关系。具体而言，参与者被要求在采样时间点对头晕、疲劳、恶心、头痛、注意力不集中等症状进行评分，并通过“言语配对记忆”（VPA）测试评估其记忆功能是否受损。

### 研究结果

#### 血液中的GHB浓度

在血液样本中，GHB的内源性浓度范围为0.0069至0.050 μg/mL，中位数为0.014 μg/mL。而接受GHB治疗的志愿者在服药后，血液中的GHB浓度显著升高，达到中位数50 μg/mL（四分位数范围：41-59 μg/mL），这一浓度远高于内源性水平。此外，研究还发现，使用较低的理论阈值（0.25 μg/mL）能够显著延长检测时间窗口，使得GHB的检测时间延长至少2小时。这一结果表明，若在血液采样时采用含氟化钠和草酸钾的采血管并立即冷却，可以有效减少体外生成，从而提高检测的准确性。

#### 尿液中的GHB浓度

尿液样本中，GHB的内源性浓度范围为0.016至0.41 μg/mL，中位数为0.082 μg/mL。而在接受GHB治疗的志愿者中，尿液中的GHB浓度在服药后迅速上升，达到中位数440 μg/mL（四分位数范围：280-510 μg/mL）。然而，尽管浓度较高，使用目前的检测阈值（如6 μg/mL）仍只能在部分志愿者中检测到GHB，且检测时间窗口相对较短。相比之下，理论阈值（2 μg/mL）能够更广泛地覆盖GHB的浓度变化，从而提高检测率。

#### 唾液中的GHB浓度

唾液样本中的内源性GHB浓度为0.025至0.93 μg/mL，中位数为0.11 μg/mL。然而，与血液和尿液相比，唾液中GHB的浓度变化范围较大，且其检测时间窗口较短。研究发现，在服药后2小时内，唾液中的GHB浓度仍然显著高于安慰剂组，但6小时后已无法可靠区分外源性和内源性GHB。因此，唾液可能不适合作为GHB检测的主要生物样本。

### 症状与药代动力学分析

在临床试验中，GHB组的志愿者普遍报告了头晕、疲劳、恶心、头痛和注意力不集中等症状。这些症状在服药后15分钟内出现，并在3小时内逐渐缓解。尽管没有出现严重的不良反应，但部分参与者在服药后出现了明显的疲劳，甚至呕吐。相比之下，安慰剂组的志愿者仅报告了轻微且短暂的症状，如轻度头晕和饥饿感。

从药代动力学的角度来看，GHB在血液中的最大浓度（Cmax）在服药后1小时达到，随后迅速下降。研究发现，GHB在血液中的半衰期（t1/2）为1.2小时，这一数值高于大多数研究报道的范围（0.58-0.87小时）。这可能与实验条件（如立即冷却）有关，有助于延长GHB在血液中的存在时间。而在尿液中，GHB的半衰期较短，通常在几小时内完成清除，这限制了其作为检测样本的适用性。

### 对法医学实践的启示

本研究的发现对法医学实践具有重要指导意义。首先，研究强调了采样和储存条件对GHB检测结果的影响。例如，在血液中，使用含氟化钠和草酸钾的采血管并立即冷却，可以有效减少体外生成，从而提高检测的准确性。相比之下，尿液的储存条件可能对GHB的浓度产生较大影响，因此在设定检测阈值时需要考虑其储存方式。

其次，研究提出了一种理论上的检测阈值调整方法，即在血液中将阈值从5 μg/mL降低至0.25 μg/mL，这一调整可以显著延长检测时间窗口。这一结果表明，在法医学实践中，若能采用类似的受控采样条件，可以提高GHB的检测率。然而，这一调整仍需在实际应用中进一步验证，特别是在不同的采样和储存条件下。

此外，研究还指出，唾液可能不适合作为GHB检测的样本，因其内源性浓度较高且检测时间窗口较短。因此，在法医学实践中，应优先考虑血液和尿液作为检测样本。同时，研究也提到，尽管目前的检测阈值可能不足以覆盖所有情况，但未来的研究应探索更长期的生物标志物，如GHB的代谢产物或相关加合物，以提高检测的敏感性和特异性。

### 伦理与研究设计

本研究遵循了伦理原则，所有参与者均在知情同意的前提下进行试验，并获得了丹麦药品管理局和丹麦研究伦理委员会的批准。研究设计符合欧洲临床试验的标准，并受到外部质量监控。尽管如此，研究也存在一定的局限性，例如未考虑酒精与GHB的共同摄入情况。已有研究表明，酒精可能延长GHB的检测时间窗口，但该影响在本研究中并未显著体现。因此，未来的研究应进一步探讨不同药物组合对GHB检测的影响，以提供更全面的检测策略。

### 结论

本研究的结果表明，通过优化采样和储存条件，可以在血液中更可靠地检测GHB，延长其检测时间窗口。然而，尿液和唾液的检测能力有限，尤其是在实际法医学环境中。因此，法医学实践应优先考虑血液作为检测样本，并确保其采样和储存过程的标准化。此外，研究建议未来应探索更长期的生物标志物，以提高GHB的检测率和减少误判的可能性。这一研究为法医学领域提供了重要的参考，有助于更准确地识别药物辅助性侵案件中的GHB摄入情况，从而保护受害者的权益。