经透明质酸改性的聚合物纳米平台可输送131I-Hyp，通过针对坏死的放射疗法抑制结直肠癌转移灶消融后的残留病变

《Journal of Pharmaceutical Analysis》：Hyaluronic acid-modified polymeric nanoplatform delivering 131I-Hyp suppresses post-ablation residual lesions in colorectal cancer metastases via necrosis-targeted radiotherapy

本研究构建了壳聚糖-羟基化聚乙烯醇（HA-PCL）修饰的纳米载体（HP-NPs），负载131I-羟基叶酸（131I-Hyp），通过坏死靶向和CD44受体介导的主动靶向，显著抑制结直肠癌肝转移术后残余肿瘤生长。纳米粒子在坏死区域快速释放131I-Hyp，利用β射线诱导周围存活癌细胞凋亡，体内实验显示单次静脉给药即可有效抑制肿瘤体积增长，且无显著毒性。该技术为术后残余肿瘤治疗提供了新策略。

　　本文讨论了一种用于治疗无法手术切除的结直肠癌肝转移残留肿瘤的新型纳米平台。尽管热消融技术是手术的替代疗法，但其存在局部肿瘤进展率高达25%的问题，这会显著影响治疗效果和患者的生存率。为此，研究团队开发了一种以透明质酸（HA）修饰的纳米颗粒作为载体，用于携带疏水性凋亡亲和剂碘-131标记的贯叶连翘红素（¹³¹I-Hyp），实现对肿瘤坏死部位的靶向放射治疗。

贯叶连翘红素是一种天然的非卟啉小分子化合物，具有较强的亲肿瘤坏死特性。在中性环境中，它可以与碘-131高效结合，形成¹³¹I-Hyp。然而，由于碘原子的引入，¹³¹I-Hyp的水溶性有所下降，这可能导致其在体液中形成聚集体，无法有效靶向坏死组织，并且在肝脏等器官中蓄积，影响其安全性和治疗效果。此外，常用的共溶剂方法会引入二甲基亚砜（DMSO），这不仅可能带来潜在的生物安全性问题，还可能导致药物在静脉注射后因血液稀释而沉淀。

为了解决这些问题，研究团队设计了一种基于HA-PCL的两亲性共聚物纳米颗粒（HP-NPs），通过透析法将¹³¹I-Hyp封装在疏水性内核中。这种纳米颗粒的结构使其能够在体液中稳定存在，并通过增强渗透性和滞留效应（EPR效应）以及CD44/HA受体-配体相互作用实现对肿瘤组织的靶向输送。在体外和体内实验中，HP-NPs被证实能够高效地将¹³¹I-Hyp释放到坏死区域，从而对周围残留的肿瘤组织产生局部β辐射，显著抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。

在实验方法部分，研究团队详细描述了HA-PCL纳米颗粒的制备过程、¹³¹I-Hyp的放射性标记、纳米颗粒的特性分析以及其在体内的分布和生物安全性评估。通过动态透析法，HP-NPs能够在含有透明质酸酶的环境中迅速释放¹³¹I-Hyp，这表明其对肿瘤坏死部位具有良好的靶向性和响应性。在体外荧光成像和放射性检测中，HP-NPs表现出对坏死区域的显著亲和性，且在体内能够有效积累于肿瘤组织，从而实现靶向治疗。

在结果与讨论部分，研究团队通过一系列实验验证了HP-NPs的治疗效果和生物安全性。体外实验表明，HP-NPs在高CD44表达的HT-29细胞中具有更高的细胞摄取率，这表明其能够通过受体介导机制实现主动靶向。在体内实验中，HP-NPs在小鼠和SRG大鼠模型中表现出良好的生物分布特性，能够在肿瘤坏死区域长期滞留，并通过β辐射诱导凋亡，显著抑制肿瘤生长。此外，纳米颗粒的生物相容性也被评估，结果显示其对血液成分无明显影响，且在体内具有良好的安全性。

研究团队还探讨了HP-NPs在治疗残留肿瘤中的机制。通过生物电子显微镜（BEM）和组织病理学分析，他们发现HP-NPs能够有效诱导残留肿瘤细胞的凋亡，这可能与¹³¹I-Hyp释放的β辐射导致DNA损伤有关。DNA损伤会激活细胞内的凋亡信号通路，引发细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。此外，研究还指出，纳米颗粒的结构和功能使其能够有效靶向肿瘤坏死区域，这为后续的临床转化提供了理论依据。

在安全评估方面，研究团队通过组织病理学和血液分析评估了HP-NPs的生物安全性。结果显示，HP-NPs在体内不会引起明显的器官损伤或炎症反应，且血液成分在治疗后保持稳定，表明其具有良好的生物相容性。尽管如此，由于纳米颗粒的多途径清除机制，其长期毒性仍需进一步研究。

综上所述，这项研究开发了一种具有高靶向性和良好稳定性的纳米平台，能够有效治疗结直肠癌肝转移后的残留肿瘤。该平台利用了贯叶连翘红素对坏死组织的亲和性以及HA与CD44受体的特异性结合，为结直肠癌的治疗提供了新的策略。未来，研究团队计划进一步探索该纳米平台在肝脏转移模型中的应用，并评估其在临床中的潜在价值。