接受ALK靶向中枢神经系统渗透性酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的中枢神经系统进展：治疗模式和预后

《Kidney International Reports》：Central Nervous System Progression in Patients Receiving ALK-Targeted Central Nervous System–Penetrable Tyrosine Kinase Inhibitors: Treatment Patterns and Outcomes

EGFR突变非小细胞肺癌患者一线治疗中ramucirumab联合gefitinib显示良好疗效与安全性，中位OS达47.4个月，L858R亚组优于ex19del亚组，3年OS率61.8%。高血压为主要3级以上不良反应（25.6%）。研究支持该联合方案作为东亚患者替代一线治疗选择，尤其适用于L858R突变患者。

　　在一项针对东亚地区未经治疗的EGFR突变性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究中，科学家们对Ramucirumab（RAM）联合Gefitinib（GEF）的疗效和安全性进行了深入探讨。这项研究被称为RELAY+，是RELAY研究的延伸部分，旨在评估RAM与GEF联合使用作为一线治疗的长期效果。研究结果显示，RAM与GEF的组合在延长患者的总体生存期（OS）方面表现出良好的效果，并且整体的治疗耐受性较高，为这一特定人群提供了新的治疗选择。

EGFR基因突变在NSCLC中非常常见，尤其在东亚人群中。这些突变主要包括外显子19的缺失（ex19del）和外显子21的L858R点突变。这些突变不仅影响肿瘤的生长特性，还对治疗反应具有显著的影响。过去的研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在治疗这些突变类型的NSCLC中具有重要作用。然而，尽管这些药物在初期有效，但随着时间推移，患者可能会出现耐药性，尤其是T790M突变，这限制了后续治疗的选择。因此，探索新的联合治疗策略成为研究的重点。

RAM是一种针对VEGF受体（VEGFR）-2的单克隆抗体，已被证明在某些情况下能够增强EGFR-TKIs的疗效。在一项全球范围内的研究中，RAM与Erlotinib的联合使用显著延长了患者的无进展生存期（PFS），并且在东亚人群中也表现出类似的疗效。然而，这一研究并未涉及GEF，因此RELAY+研究的开展具有重要意义。通过比较RAM与GEF的联合使用效果，研究人员希望找到更适合东亚患者的一线治疗方案。

研究结果显示，在最终的OS数据截止日期（2023年10月20日）时，患者的中位随访时间为42.5个月，其中RAM与GEF联合治疗组的中位OS为47.4个月，3年OS率为61.8%。对于L858R突变的患者，中位OS为51.9个月，3年OS率为70.2%；而对于ex19del突变的患者，中位OS为38.4个月，3年OS率为52.8%。这一结果表明，RAM与GEF的联合治疗在延长患者生存期方面表现出良好的潜力，尤其是在L858R突变患者中更为显著。

此外，研究还关注了治疗期间出现的不良事件（AEs）及其对患者的影响。总体来看，有51%的患者报告了3级或以上级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。其中，高血压是最常见的3级或以上不良事件，占25.6%。其他常见不良事件包括皮肤病变、转氨酶升高和腹泻等。尽管存在这些不良反应，但研究发现，RAM与GEF的组合治疗在整体上是可耐受的，没有出现新的安全信号。这表明，尽管存在一定的副作用，但这种治疗方案在临床应用中是可行的。

在治疗过程中，患者的后续系统治疗率高达85.4%。这说明大多数患者在完成初始治疗后仍能继续接受其他治疗方式，从而进一步延长生存期。最常见的后续治疗包括EGFR-TKIs、化疗和免疫治疗等。这一高比例的后续治疗率表明，RAM与GEF的联合治疗不仅能够延长患者的生存期，还为后续治疗保留了更多的选择，这对患者的长期管理具有重要意义。

研究还涉及了生物标志物分析，以进一步了解治疗效果和不良事件的机制。通过液态活检技术，研究人员发现，有44.4%的患者在治疗后30天内出现了T790M突变，而这一比例在有基线NGS结果的患者中为81.3%。这表明，T790M突变在治疗后出现的比例较高，提示了患者对EGFR-TKIs的耐药性可能与这一突变有关。同时，基线TP53突变的存在与较差的生存期相关，这一发现为未来的治疗策略提供了新的视角。

值得注意的是，尽管RAM与GEF的联合治疗在OS方面表现出色，但研究也指出了一些局限性。例如，该研究为单臂、开放标签的探索性研究，缺乏对照组；在第二阶段中，样本量较小；仅使用了血浆样本进行生物标志物分析，这可能影响研究结果的广泛适用性。此外，研究排除了有中枢神经系统（CNS）转移的患者，这也可能影响结果的全面性。

综上所述，这项研究为RAM与GEF联合治疗在东亚地区未经治疗的EGFR突变性NSCLC患者中的应用提供了有力的证据。尽管存在一些局限性，但其结果表明，这种治疗方案在延长生存期和改善患者预后方面具有显著优势，特别是在L858R突变患者中。这些发现不仅有助于优化当前的治疗策略，还为未来的研究和临床实践提供了新的方向。随着更多研究的开展，RAM与EGFR-TKIs的联合治疗有望成为EGFR突变性NSCLC患者的一线治疗选择之一。