VLA15莱姆病疫苗候选产品在儿童、青少年和成人中完成初次免疫后，18个月加强剂量的免疫原性和安全性：一项随机、观察者盲法、安慰剂对照的二期试验

《The Lancet Infectious Diseases》：Immunogenicity and safety of an 18-month booster dose of the VLA15 Lyme borreliosis vaccine candidate after primary immunisation in children, adolescents, and adults in the USA: a randomised, observer-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

Lyme borreliosis疫苗VLA15在儿童、青少年和成人中的月18加强针显示安全，显著提升OspA抗体几何均值（GMT），尤其是儿童和青少年群体，为预防 tick传播提供支持。

　　 Lyme病（Lyme borreliosis）是一种在北半球温带地区最常见的蜱传疾病，由感染的蜱虫在吸血过程中将螺旋体 *Borrelia burgdorferi* 传播给未感染的宿主引起。尽管在某些情况下，Lyme病可能发展为严重的后果，但目前尚无针对其预防的人用疫苗。此前的研究表明，一种名为 VLA15 的新型Lyme病疫苗在儿童、青少年和成年人中表现出良好的免疫原性和安全性，其接种方案为0-2-6个月或0-6个月的初种程序。本研究进一步报告了在初种程序结束后18个月接种一次VLA15加强针后的数据，以评估其在不同人群中的免疫反应和安全性。

本研究是一项正在进行的、随机的、观察者盲法、安慰剂对照的II期临床试验，于美国14个Lyme病高发地区的临床研究中心开展。所有参与者均为健康的、符合纳入标准的5至65岁个体。在每一年龄组（18至65岁、12至17岁、5至11岁）中，参与者以1:1:1的比例随机分配，接受0、2、6个月的VLA15肌内注射；或接受0和6个月的VLA15注射以及2个月的安慰剂；或接受0、2、6个月的安慰剂。在本阶段的试验中，两个VLA15组的参与者均在第18个月接受了VLA15加强针（分别称为VLA15 M0-2-6-18和VLA15 M0-6-18）；安慰剂组则在第18个月继续接受安慰剂。此前已报告了至第12个月的数据，包括主要终点；本次报告则包括至第19个月的数据。

在第18个月接种加强针后，VLA15组的参与者中，抗体水平在初次接种后出现下降，但加强针接种后，抗体水平显著上升，甚至超过了初次接种后的水平。在总体人群中，加强针接种后1个月，VLA15 M0-2-6-18组的OspA特异性IgG几何平均滴度（GMTs）范围从1057·0 U/mL（95% CI 843·1–1325·1；OspA型1）到1807·9 U/mL（1486·2–2199·3；OspA型2）。而VLA15 M0-6-18组的GMTs范围从830·0 U/mL（621·3–1108·9；OspA型1）到1603·1 U/mL（1239·7–2073·0；OspA型2）。值得注意的是，儿童和青少年群体在第19个月的抗体水平高于成人，这一趋势与初次接种后的观察结果一致。

加强针的耐受性与初次接种相似，且在各年龄组之间基本一致。在加强针接种后1个月内，有4名（1%）VLA15加强针接种者报告了与接种相关的不良事件，而安慰剂组有3名（2%）报告了类似的不良事件，所有不良事件均在无后遗症的情况下自行缓解。在加强针接种前，所有因不良事件而退出试验、发生严重不良事件或与试验相关的特殊不良事件均被认为与疫苗无关，并且发生在加强针接种之前。在整个试验期间，没有报告任何死亡事件。

本研究的结果进一步支持了VLA15加强针的安全性和强大的回忆性免疫反应，表明在蜱虫活跃季节前接种加强针可以有效提高抗OspA抗体水平，从而防止 *B burgdorferi* 螺旋体通过蜱虫传播给人类。未来将收集加强针接种后第30和第42个月的数据，以进一步评估抗体的持续时间和加强针效果。此外，II期试验的进一步数据，包括三剂初种程序加一次加强针后的有效性和免疫原性评估，也将为VLA15的保护性指标提供更多信息。

尽管目前尚无Lyme病的预防性疫苗，但行为干预措施，如避免蜱虫滋生的环境、穿着防护衣物和使用驱蜱剂，已被广泛推荐。然而，这些措施的实施存在不一致性，且其效果也存在差异。因此，开发一种有效的Lyme病疫苗不仅可以解决这些局限性，还可以通过减少抗生素使用来更广泛地遏制抗生素耐药性的传播。历史上，唯一获得美国批准的Lyme病疫苗是LYMErix，它于1998至2002年间上市，但由于销量下降，于2002年自愿从市场撤出，目前尚无Lyme病疫苗可供人类使用。

OspA蛋白（outer surface protein A）作为 *B burgdorferi* 的外膜蛋白，在过去被成功用作Lyme病疫苗的抗原。OspA在蜱虫中肠中表达，但在传播到宿主后会被下调。这种下调使得宿主无法产生针对OspA的抗体。然而，通过疫苗接种产生的抗OspA抗体会在蜱虫吸血时进入宿主体内，并与螺旋体结合，从而阻止其从蜱虫传播到宿主。因此，OspA基疫苗的免疫反应是通过增强宿主对OspA的识别能力来实现对Lyme病的预防。

在20世纪90年代，LYMErix和ImuLyme这两种疫苗均基于OspA型1（ST1）抗原，仅针对 *B burgdorferi* 的一个亚种。然而，这些疫苗在成人中通过加强针接种后，其对确认的Lyme病的保护效果显著提高。例如，LYMErix在加强针接种后11个月的保护效果从49%提升至76%，而ImuLyme则从68%提升至92%。此外，免疫原性评估显示，加强针接种后，LYMErix的回忆性免疫反应进一步增强，即使在初次接种后24或36个月再次接种加强针，其效果依然显著。

对于儿童和青少年群体，也有研究支持OspA基疫苗的加强针效果。一项研究中，4至18岁的儿童和青少年接受了LYMErix的0-1-12个月接种方案，结果显示在第12个月接种后，回忆性免疫反应显著增强，并且随着年龄增长，免疫反应逐渐减弱。这种趋势与LYMErix的其他研究结果一致。所有三剂接种均表现出相似的耐受性。

VLA15是一种基于OspA的新型Lyme病疫苗候选品，其包含三个融合蛋白，每个融合蛋白均包含针对两种OspA型（ST1和ST2、ST4和ST3、ST5和ST6）的功能性（即杀菌性）抗体结合位点。此外，VLA15的其他配方特性已在其他研究中描述。在针对成人的I期和II期临床试验中，VLA15的多剂初种程序被证明是安全的、耐受性良好的，并且能够诱导针对所有六种疫苗OspA型的免疫反应。基于这些研究结果，选择了一种铝佐剂的180 μg VLA15剂量，采用0-2-6个月的初种程序进行进一步研究。

此外，对于接受此初种程序的成年人，在第18个月接种一次VLA15加强针后，其安全性和耐受性与初种程序一致，并且能够诱导针对所有六种疫苗OspA型的功能性回忆性免疫反应。先前的研究也支持了VLA15的加强针效果。在另一项II期试验中，首次纳入儿童和青少年，结果显示0-2-6个月和0-6个月的初种程序均安全，并且能够诱导功能性抗体，覆盖5至65岁的参与者。抗体水平在5至11岁的儿童中最高，其次是12至17岁的青少年，最后是18至65岁的成年人。在第12个月的持续性评估中，所有年龄组的免疫反应均出现下降。

本研究是首次评估VLA15在儿童和青少年中的加强针效果。研究结果显示，加强针的耐受性与初种程序一致，并且在所有年龄组中均表现出强大的回忆性免疫反应。此外，儿童和青少年群体的抗体水平高于成人，这与初次接种后的观察结果一致。这些数据表明，VLA15在儿童和青少年中的加强针接种可以有效维持高水平的抗OspA抗体，从而提供对Lyme病的长期保护。

在本研究中，参与者被随机分配至不同的接种组，并在不同时间点接受VLA15或安慰剂的接种。所有参与者均接受了初始接种，并在第18个月接受加强针接种。在研究期间，有部分参与者因错过或错误接种而无法被纳入特定的VLA15组进行安全性分析，因此被排除在加强针后的免疫原性评估之外。尽管如此，本研究仍然提供了重要的数据，证明了VLA15在儿童和青少年中的加强针效果是安全的，并且能够有效提升抗OspA抗体水平。

加强针接种后的抗体水平不仅恢复到初次接种后的高水平，而且在儿童和青少年中表现出更强的免疫反应。这种增强的免疫反应表明，VLA15在加强针接种后能够有效地激活宿主的免疫系统，使其产生针对OspA的高滴度抗体。这些抗体在蜱虫吸血时进入宿主体内，与螺旋体结合，从而阻止其传播。因此，VLA15的加强针接种策略可以作为一种有效的预防手段，帮助个体在蜱虫活跃季节前建立足够的免疫屏障。

在本研究中，所有年龄组的参与者均表现出相似的耐受性。加强针接种后的不良事件与初次接种相似，并且大多为轻微症状，如局部红肿、疼痛或发热，且在无后遗症的情况下自行缓解。这些结果表明，VLA15在加强针接种后具有良好的安全性，适合在不同年龄组中使用。此外，儿童和青少年群体的不良事件发生率较低，且症状较轻，进一步支持了VLA15在该人群中的适用性。

本研究的结果对于未来Lyme病疫苗的研发和应用具有重要意义。首先，它为VLA15的加强针效果提供了新的证据，表明其在儿童和青少年中的免疫反应是有效的，并且能够维持较长时间的抗体水平。其次，这些数据有助于理解不同年龄组对疫苗的反应差异，为未来的疫苗接种策略提供参考。此外，加强针接种后的免疫反应可能与疫苗的持续性和有效性相关，为后续的III期试验和疫苗批准提供依据。

加强针接种后的数据还表明，VLA15在不同接种方案下均表现出良好的免疫原性。例如，无论是0-2-6-18个月的接种方案还是0-6-18个月的接种方案，加强针接种后的抗体水平均显著提高。这些数据进一步支持了VLA15在不同人群中的适用性，并为未来的疫苗接种计划提供了科学依据。此外，加强针接种后的数据还表明，VLA15在儿童和青少年中的免疫反应可能具有更高的持续性，这可能与其免疫系统的活跃性有关。

尽管目前尚无Lyme病的预防性疫苗，但VLA15的研究结果表明，通过加强针接种可以有效维持抗OspA抗体水平，从而提供对Lyme病的长期保护。此外，VLA15的配方和接种方案的优化也为未来的疫苗研发提供了方向。这些研究结果不仅有助于提高Lyme病疫苗的保护效果，还可能为其他疫苗的开发提供借鉴。

总之，VLA15的加强针接种策略在儿童、青少年和成年人中均表现出良好的安全性和免疫原性，能够有效维持抗OspA抗体水平，从而提供对Lyme病的保护。这些数据为未来的疫苗接种计划提供了科学依据，并有助于理解不同年龄组对疫苗的反应差异。此外，VLA15的研究结果也为Lyme病疫苗的开发和应用提供了重要的参考，有助于推动这一领域的发展。