综述：提升缺氧肿瘤的放射治疗效果：利用细菌和纳米粒子的综合策略

《IET Nanobiotechnology》：Enhancing Radiotherapy for Hypoxic Tumors: Integrative Strategies Using Bacteria and Nanoparticles

肿瘤放疗增强策略中，细菌与纳米颗粒协同作用克服缺氧微环境（TME）的挑战。厌氧菌（如E. coli）通过酶分泌和靶向递送纳米颗粒（如黑磷量子点）增强放疗敏感性，依赖ROS生成和DNA损伤；蓝藻（如Spirulina）通过光合作用产氧，缓解hypoxia并协同光动力治疗（PDT）。纳米颗粒功能包括：①高Z材料（如Pt-MOF）增强X射线吸收与ROS产生活化；②磁导向（Fe3O4）实现精准肿瘤定位；③光响应型（UCNPs）转换NIR为可见光，驱动光合作用。挑战涵盖生物安全性、免疫清除及临床转化（如光穿透深度限制）。

　　癌症仍然是全球健康领域的重大挑战，放射治疗（RT）作为其治疗的重要手段，面临着诸如肿瘤微环境（TME）缺氧和对健康组织的非选择性毒性等限制。近年来，结合细菌与纳米颗粒的研究为克服这些限制提供了新的思路。该综述旨在提供一种整合性的视角，探讨细菌与纳米颗粒协同应用的创新策略，特别是在解决肿瘤缺氧问题和提高放射治疗效果方面展现出的潜力。

### 1. 引言

癌症是全球范围内的主要致死原因之一，每年有大量新病例被诊断出来。目前癌症的主要治疗手段包括手术、化疗和放射治疗（RT）。其中，RT通过向癌变组织施加电离辐射来达到治疗目的，但其效果常因肿瘤微环境中的缺氧状况而受限。在缺氧条件下，肿瘤细胞的放射敏感性下降，而健康组织可能因辐射而受到不必要的损伤。因此，如何提高RT在缺氧环境中的效果成为研究重点。

近年来，研究者开始探索将细菌与纳米颗粒结合，以增强放射治疗的效果。这种结合策略不仅提高了对肿瘤细胞的靶向性，还通过多种机制增强了对缺氧环境的适应性。本文综述了两种主要类型的细菌——厌氧菌和蓝藻在放射治疗中的应用，并探讨了它们如何通过与纳米颗粒的协同作用来克服缺氧带来的挑战。与以往仅关注细菌疗法或纳米颗粒辅助放射增敏的研究不同，本文聚焦于两者结合的协同策略，强调其创新性与多维度的治疗潜力。

### 2. 细菌在放射增敏中的应用分类

在近期的研究中，用于放射增敏的细菌主要分为两大类：厌氧菌和蓝藻。这些细菌通过不同的机制应对肿瘤缺氧，从而提高放射治疗的效果。

#### 2.1 厌氧菌

厌氧菌能够特异性地定植于缺氧的TME中，使其成为提高放射治疗效果的重要工具。例如，Ji等研究人员开发了一种结合黑磷量子点（BPQDs）与大肠杆菌（E. coli）的复合系统（BE系统）。BPQDs具有优异的光热转换效率和生物相容性，而E. coli在缺氧环境下可以维持活性。这种系统通过光热疗法（PTT）和放射增敏的协同作用，显著增强了对CT26肿瘤细胞的杀伤效果。

另一项研究由Pan等团队进行，他们利用工程化的E. coli（eBac）过表达一种名为ClyA的细胞溶解蛋白，以增强放射治疗的效果。通过pBAD18-ClyA质粒，ClyA蛋白在L-阿拉伯糖诱导下被分泌，导致肿瘤细胞周期从S期向G2/M期转移，从而提高细胞对放射的敏感性。同时，Bi?S?纳米颗粒（BNPs）通过酰胺缩合反应与eBac结合，形成Bac@BNP纳米系统。该系统在肿瘤微环境中具有良好的稳定性和生物相容性，并在X射线下产生ROS，进一步提高细胞死亡率。

Wang等研究则开发了一种结合Shewanella oneidensis MR-1（SO）与铪基金属有机框架（Hf–MOF）负载铂纳米颗粒的生物杂交体（SO@Hf–MOF–Pt）。Hf–MOF纳米颗粒在合成过程中被证实具有优异的X射线吸收能力，能够有效增强ROS的生成。此外，该系统还能通过代谢调节减少肿瘤中的乳酸积累，从而改善缺氧状况。在CT26肿瘤细胞中，该生物杂交体表现出显著的DNA损伤和细胞毒性，而对正常细胞的毒性则相对较低。

Park等则利用Clostridium novyi-NT孢子与基于NaGdF?的核壳纳米颗粒（NSs）开发了一种结合光动力疗法（PDT）和细菌治疗的新型联合疗法。这些孢子在缺氧环境下能够特异性地裂解肿瘤细胞，而NSs则能通过FRET机制在X射线下产生ROS，增强光动力治疗效果。此外，这些纳米颗粒还具有MRI成像能力，使得治疗过程可以被精确监控。

#### 2.2 蓝藻

蓝藻因其光合作用产生氧气的能力，成为缓解肿瘤缺氧的重要工具。Hua等研究团队开发了一种结合Spirulina platensis（SP）和金纳米簇（Au NCs）的生物杂交体（SP–Au），该系统在红光照射下能够显著提高ROS的生成，尤其是超氧自由基（O?•?）的产生。SP–Au在体外和体内均表现出良好的肿瘤靶向性和稳定性，能够在6 Gy的辐射下显著减少肿瘤细胞的存活率。

Jiang等则开发了一种结合Synechococcus elongatus和二维二硫化物纳米片的生物杂交体（PMC）。该系统通过光合作用生成氧气，同时利用高原子序数（Z）的纳米片增强放射增敏效果。通过NIR-II光照射，PMC能够实现高效的氧气生成，并且在体外和体内均表现出良好的生物相容性。

Zhong等团队进一步开发了一种结合Spirulina platensis和Fe?O?纳米颗粒的磁性纳米游动体（MSP），利用外部磁场引导纳米颗粒定向到达肿瘤部位。MSP通过光合作用增强氧气生成，从而改善肿瘤缺氧状况，并显著提高放射治疗的效果。

Chai等研究则结合了Synechococcus elongatus和二硫化物纳米片，开发了一种能够通过光合作用改善肿瘤缺氧并增强放射治疗效果的生物杂交体。该系统通过光化学反应产生ROS，并在体外和体内均表现出显著的肿瘤细胞死亡效果。

这些研究展示了蓝藻与纳米颗粒结合的多种方式，通过氧气生成、ROS增强和光动力/光热治疗等手段，提高了放射治疗的效果。然而，这些系统在临床应用中仍面临一些挑战，如生物相容性、稳定性、光穿透能力等。

### 3. 纳米颗粒与细菌的相互作用机制

纳米颗粒与细菌的结合为放射治疗提供了多种协同机制。首先，纳米颗粒能够增强ROS的生成，通过光激发或辐射诱导的方式，提高肿瘤细胞的死亡率。例如，BPQDs与E. coli的结合显著提高了ROS的生成，从而增强了放射治疗的效果。

其次，纳米颗粒可以增强光动力和光热效应。在PDT中，纳米颗粒如Au NCs或UCNPs能够吸收光能并将其转移给邻近分子，产生ROS。例如，SP–Au系统通过光合作用产生氧气，进一步增强PDT的效果。在PTT中，纳米颗粒如BPQDs能够将吸收的光能转化为热能，直接诱导肿瘤细胞的凋亡。

此外，纳米颗粒还能够通过靶向递送机制提高治疗的精准性。例如，Fe?O?纳米颗粒能够通过外部磁场引导Spirulina platensis定向到达肿瘤部位，从而提高治疗效果。这种方法不仅减少了对健康组织的损伤，还提高了治疗的靶向性。

纳米颗粒还能够通过光电子化学反应产生自由基，进一步增强DNA损伤。例如，Hf–MOF负载的铂纳米颗粒能够在X射线下催化水分子的分解，产生羟基自由基（•OH），从而增强放射治疗的效果。

同时，纳米颗粒还能够支持蓝藻的光合作用，通过吸收NIR光并将其转化为可见光，提高蓝藻在深部组织中的氧气生成效率。这种方法能够有效改善肿瘤微环境中的缺氧状况，提高放射治疗的效果。

### 4. 挑战与未来展望

尽管这些细菌与纳米颗粒的结合策略在提高放射治疗效果方面展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。首先，生物安全性是首要问题，许多厌氧菌如Clostridium或Salmonella源自机会性病原体，即使经过基因改造，仍可能存在系统感染或败血症的风险。因此，需要对这些细菌进行严格的基因修饰和安全性评估。

其次，免疫清除是另一个重要挑战。系统性注射的细菌容易被宿主免疫系统识别并清除，从而降低治疗效果。为延长细菌在体内的停留时间，可以采用表面功能化或纳米颗粒封装等策略，但需要在免疫逃避与治疗效果之间取得平衡。

此外，光穿透能力限制了蓝藻在深部肿瘤中的应用。虽然NIR光具有更好的穿透性，但其效率仍不足以有效治疗深层或大型肿瘤。因此，需要开发更高效的纳米材料，如能够将NIR光转化为可见光的UCNPs，或者采用可植入的微光传输装置，以提高光穿透能力。

在经济可行性方面，细菌与纳米颗粒的结合系统往往涉及复杂的生物技术流程和昂贵的纳米材料，这使得大规模生产与应用面临困难。因此，未来的研究应关注如何提高这些系统的生产效率和降低成本，以确保其在实际医疗系统中的可及性。

### 5. 结论

综上所述，细菌与纳米颗粒的结合策略在提高放射治疗效果方面展现出巨大潜力。这些系统通过多种机制，如ROS生成、光动力/光热治疗、靶向递送和成像引导，有效克服了肿瘤缺氧这一长期存在的治疗障碍。然而，要实现这些策略的临床转化，仍需解决生物安全性、免疫清除、光穿透能力和大规模生产等关键问题。

未来的研究应重点探索基因工程改造细菌，以提高其安全性并增强其在治疗中的功能。同时，开发更高效的纳米材料，如能够改善光穿透能力的UCNPs，将有助于提高这些系统的临床应用前景。通过跨学科的合作，结合微生物学、生物工程和纳米技术，有望实现这些创新策略的临床转化，为癌症治疗带来新的突破。