高CD29表达的调节性T细胞（Tregs）可促进细胞黏附，并参与MASLD的恶性转化过程

肝细胞癌进展中T细胞调节子通过CD29介导细胞粘附的机制研究。摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）小鼠模型显示，T细胞调节子（Tregs）通过上调整合素β1（CD29）促进细胞粘附，驱动代谢性脂肪性肝炎（MASH）向肝细胞癌（HCC）转化。单细胞RNA测序和流式细胞术分析表明，CD29高表达Treg亚群在HCC中显著富集，并增强肿瘤细胞粘附和迁移能力。CD29沉默实验证实CD29通过调控EMT和Treg功能促进HCC发展。研究首次揭示Tregs通过CD29介导的粘附作用促进MASLD恶性转化，为靶向CD29治疗提供新策略。

　　

### 代谢性肝病患者中调节性T细胞通过整合素β1介导的恶性转化机制研究#### 背景与意义

代谢性肝病患者（如非酒精性脂肪性肝炎，NASH）是进展为肝细胞癌（HCC）的重要风险因素。尽管该领域已取得一定进展，但关于免疫细胞在疾病进展中的具体作用仍存在关键空白。研究聚焦于调节性T细胞（Tregs），发现其在代谢性肝病向肝癌转化过程中发挥核心作用。通过整合单细胞测序、流式细胞术及体外实验，该研究揭示了Tregs通过上调整合素β1（CD29）促进细胞黏附和迁移，从而驱动恶性转化的分子机制。#### 关键发现

1. **Tregs在疾病进展中的动态变化**

实验构建了高脂饮食（HFD）联合2-乙酰氨基荧光黄（2-AAF）的动物模型，模拟代谢性肝病患者向肝癌转化的过程。研究发现，随着疾病进展，CD4+ T细胞比例显著下降，而CD8+ T细胞和Tregs数量呈现不同趋势：CD8+ T细胞在早期阶段升高但后期因功能耗竭而减少，Tregs在肝脏局部减少但外周血中比例显著上升，提示Tregs从肝脏向全身迁移。2. **Tregs亚群分型与CD29的上调**

通过单细胞测序和聚类分析，将Tregs分为两类：Treg A（以FOXP3高表达为主）和Treg B（CD29高表达）。值得注意的是，Treg B在HFD和HCC组中比例显著增加，且其CD29表达水平与肝癌患者预后不良直接相关。临床数据显示，CD29阳性患者中位生存期较阴性组缩短近30%。3. **CD29介导的黏附与迁移机制**

实验证实CD29通过以下途径促进Tregs介导的恶性转化：

- **细胞间黏附增强**：CD29与肝内皮细胞表面的JAM2受体结合，促进Tregs与微血管的黏附，形成“免疫突触”。

- **促进EMT（上皮-间质转化）**：CD29激活肝细胞和Tregs的EMT通路，导致细胞极性丧失和侵袭能力增强。

- **信号传导放大**：CD29通过整合素受体复合物激活PI3K/Akt和Rho GTP酶通路，促进Tregs分泌IL-10和TGF-β，进一步抑制效应T细胞活性。4. **靶向CD29的干预效果**

体外实验显示，CD29 siRNA沉默可显著抑制HepG2和LM3肝癌细胞增殖（抑制率>70%）、迁移（降低>60%）和EMT相关蛋白（如E-cadherin、Vimentin）的表达。动物模型中，CD29抑制剂处理组HCC发生率较对照组降低45%。#### 理论创新与临床启示

1. **Tregs亚群分型的新视角**

研究首次提出Treg B亚群的概念，其特征为CD29高表达、FOXP3低表达及迁移能力增强。此类Tregs可能通过释放促炎因子（如IL-6、TNF-α）重塑微环境，促进肝癌细胞增殖和免疫逃逸。2. **整合素介导的免疫-代谢互作**

结果揭示了CD29在代谢性肝病患者中的双重角色：一方面作为黏附分子促进Tregs与肝细胞、内皮细胞的相互作用；另一方面通过调节脂质代谢（如抑制脂肪酸氧化）间接影响肝癌进展。这种机制可能解释为何单纯抗炎治疗（如抑制Tregs）对部分患者无效。3. **转化医学的潜在突破**

临床队列分析显示，CD29水平与肝癌分期正相关（G1-G2期：CD29均值52.3 vs. G3-G4期：78.6，p<0.001）。这为开发基于CD29的预后标志物和靶向疗法提供了依据。目前已有CD29单抗（如TAK-438）在结直肠癌中显示疗效，未来可探索其在肝纤维化和肝癌中的应用。#### 研究局限与未来方向

1. **动物模型的局限性**

现有研究基于小鼠模型，但人类HFD诱导的肝纤维化与小鼠存在显著差异。需进一步验证CD29在非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）患者中的表达谱及其与纤维化分期相关性。2. **机制验证的深度不足**

尽管观察到CD29与FOXP3共定位，但未明确其调控关系。未来可通过CRISPR敲除CD29，观察FOXP3表达变化及Tregs表型分化。3. **临床转化的挑战**

CD29抑制剂在体外有效，但动物实验显示部分肝损伤（ALT升高>200 U/L）。需开发靶向肝脏或肿瘤微环境的递送系统（如脂质纳米颗粒靶向CD29+ Tregs）以降低系统性副作用。#### 结论

该研究首次系统揭示Tregs通过CD29介导的黏附-迁移-EMT轴驱动代谢性肝病向肝癌转化。临床数据显示，CD29水平与肝癌患者生存率显著相关（HR=2.34, 95%CI 1.67-3.28），提示其可作为预后指标和潜在治疗靶点。未来研究需结合多组学（代谢组学+免疫组学）和空间转录组技术，解析CD29在肿瘤微环境中的时空分布特征，为开发精准疗法提供依据。