综述：炎症微环境作为疾病机制的空间驱动因素及个性化治疗的靶点

《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Inflammatory niches as spatial drivers of disease mechanisms and targets for personalized treatment

空间转录组学揭示银屑病、汗腺炎等皮肤炎症疾病中特异性炎症微环境的分子机制，包括IL-36介导的表皮层级联放大、T细胞与基底角质形成细胞相互作用等，为精准治疗提供新方向。

　　

摘要

疾病状态越来越多地被认为是由空间组织的炎症微环境所塑造的，在这些微环境中，免疫细胞和非免疫细胞协调多种生物过程，包括组织发育、稳态和病理变化。特定炎症反应的激活和组成，以及涉及的信号通路，都高度依赖于环境和位置。最近的技术进步——特别是单细胞测序与空间分析的结合——极大地提高了我们在分子水平上解析这些过程的能力。这些方法揭示了疾病特有的机制，例如银屑病表皮上层的IL-36驱动的正反馈放大效应、化脓性汗腺炎的复杂炎症结构，以及扁平苔藓中的T细胞与基底角质形成细胞的相互作用。继续研究不同疾病中的炎症微环境将加深我们对它们致病机制的理解，有助于识别患者特有的细胞网络，并为更个性化的治疗策略铺平道路。

图形摘要

本研究全面回顾了空间转录组学如何揭示多种皮肤疾病中的疾病特异性炎症微环境，突出了在非空间分析中之前未被充分认识的关键免疫-间质、神经-免疫和代谢相互作用。

为什么进行这项研究？

• 通过整合单细胞技术和空间转录组学技术，研究空间组织的炎症微环境如何影响疾病的发生机制，旨在揭示不同炎症性皮肤病中位置和环境特异性的免疫机制。

这项研究有什么贡献？

• 本研究全面回顾了空间转录组学如何揭示多种皮肤疾病（包括银屑病、特应性皮炎、扁平苔藓、化脓性汗腺炎、白癜风和系统性硬化症）中的疾病特异性炎症微环境，突出了在非空间分析中之前未被充分认识的关键免疫-间质、神经-免疫和代谢相互作用。

这项研究对疾病理解和/或临床护理有什么意义？

• 通过揭示空间组织的致病回路并识别微环境特异性的分子靶点，这项工作为慢性炎症性皮肤疾病的患者分层和空间引导的个性化治疗奠定了基础，推动了精准皮肤医学的发展。

引言

在过去二十年里，我们对皮肤免疫反应的理解有了显著提升，这推动了靶向疗法的发展，从而改变了银屑病和特应性皮炎（AD）等炎症性皮肤疾病的管理方式。^1-3特别是，全面的细胞和分子分析发现，IL-23/IL-17轴在银屑病⁴和IL-4/IL-13轴在AD⁵中的异常激活是关键的致病因素，从而推动了靶向生物疗法的出现和临床成功。值得注意的是，这些疾病的特点是复杂的组织结构和明显的细胞异质性，这两者都是其发病机制和临床表现的核心。

与以循环免疫因子为主导的系统性疾病不同，皮肤炎症在表皮、真皮和附属器单位中是严格分隔的，具有不同的微环境，这些微环境协调着不同的免疫反应。在银屑病中，表皮驻留的记忆T细胞（T_RM），尤其是CD8⁺ T_RM细胞，在临床治愈后仍会长期存在，并与疾病复发有关。⁶同样，在AD中，从急性到慢性疾病的转变伴随着免疫反应的动态空间重塑。值得注意的是，即使在接受治疗的患者中，记忆Th2细胞也能长期存在，可能促进疾病的慢性化和复发。⁷同时，角质形成细胞的屏障功能障碍在引发免疫激活和维持炎症中起着关键作用，进一步强化了疾病的空间分隔特性。

尽管多种炎症回路（包括TNF、IL-23/IL-17、IL-22、IL-4/IL-13、TGF-β和IFN-γ通路）与各种炎症性皮肤疾病有关，但使用批量转录组分析难以区分疾病特异性的分子异常，因为这种方法本质上掩盖了细胞类型特异性的转录失调。⁹一个典型的例子是化脓性汗腺炎（HS）和银屑病：尽管这两种疾病具有相似的炎症通路（尤其是TNF和IL-23/IL-17信号通路），¹⁰但批量数据无法解释为什么针对TNF-α或IL-17A的生物疗法在HS中的临床疗效明显低于在银屑病中的疗效。^{11, 12}这种治疗差异凸显了迫切需要能够解析炎症细胞环境的方法，以更深入地了解疾病特有的致病机制。

为了解决这一局限性，单细胞RNA测序（scRNA-seq）作为一种强大的技术应运而生，它能够以单细胞分辨率解析基因表达程序，即使是从小组织样本中也能实现。