通过统一的多中心治疗方案（ICiCLe）改善儿童急性淋巴细胞白血病的预后：来自印度一家中心的经验

《Pediatric Hematology Oncology Journal》：Improving outcomes in Pediatric acute lymphoblastic leukemia with a uniform multicentric protocol (ICiCLe): experience from an Indian center

儿童急性淋巴细胞白血病标准化治疗研究显示，采用ICiCLe多中心风险适应型方案后，3年无病生存率（72.5%）和总生存率（74.5%）显著优于传统非统一治疗（62.3%和62.8%），主要受益于优化后的化疗剂量、支持护理及MRD监测。

　　本研究聚焦于印度儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的进展与挑战，通过对比采用不同治疗方案的两组患者群体，探讨了标准化、适应资源条件的治疗协议对改善患者生存率的潜力。研究背景指出，尽管在高收入国家中，儿童ALL的五年生存率已超过90%，但在低收入和中等收入国家（LMICs），包括印度，患者的治疗效果仍然不理想。这主要归因于治疗依从性差、营养不良以及治疗相关的毒性反应等问题。为了解决这些差异，印度协作儿童白血病（ICiCLe）研究组开发了一种多中心、基于风险分层的治疗方案，旨在在资源有限的环境中提高治疗效果。

### 治疗方案的演变与实施

研究采用了回顾性、观察性的设计，分析了在实施ICiCLe协议前后，同一中心治疗的患者群体的治疗效果。患者被分为两组：第一组（2013-2014年）使用的是多种非统一治疗方案，包括印度国家癌症研究所（INTRC）和柏林-法兰克福-慕尼黑（BFM）90或95方案；第二组（2015-2022年）则采用ICiCLe协议，包括预试验阶段和试验阶段的治疗。在实施ICiCLe协议的过程中，研究组还采取了一系列改进措施，例如在门诊环境中管理发热性中性粒细胞减少症、建立患者追踪系统、引入远程医疗以及提供社会经济支持。

这些措施的引入旨在减少住院时间，从而降低医院感染的风险，同时通过远程医疗手段提高患者的治疗依从性与随访质量。此外，研究组还与非政府组织（NGOs）合作，为患者及其家庭提供额外的支持，包括住宿安排、营养改善以及心理支持。这种多学科协作的方式，不仅有助于提高治疗效果，也对患者的生活质量产生了积极影响。

### 患者群体的特征

研究共纳入了471名儿童患者，其中第一组有115名，第二组有356名。在基线特征方面，除了T-ALL患者外，两组在年龄、白细胞计数（TLC）和器官肿大状态等方面基本一致。然而，第二组的高风险患者比例显著高于第一组，达到了44.1%（127/288），而第一组为35.6%（41/115）。这一差异在MRD（最小残留病）阳性率上得到了体现，第二组的MRD阳性率为21.1%，而第一组仅为9.1%。这表明，随着治疗方案的优化，患者的疾病风险分层更加准确，从而能够更好地进行个体化治疗。

值得注意的是，T-ALL患者的基线特征与B-ALL患者有所不同，例如T-ALL患者的中位年龄较高，白细胞计数也更高，并且器官肿大的发生率显著增加。这可能与T-ALL的生物学特性有关，其治疗策略也需根据这些特征进行调整。此外，研究还指出，尽管遗传异常信息在第一组中未被完整收集，但在第二组中，76.9%的患者未发现复发性基因异常，其余患者中ETV6-RUNX1、BCR-ABL、KMT2A重排、超二倍体、iAMP21和TCF3-HLF等基因异常的发生率较低。这可能与实验室技术的限制以及遗传检测的普及程度有关。

### 治疗效果的比较

在治疗效果方面，研究发现，第二组患者的3年无病生存率（DFS）和总体生存率（OS）均有所提高。第一组的DFS为62.3%（51.4%-71.4%），而第二组的DFS达到了72.5%（66.3%-77.8%），其中B-ALL患者的DFS为72.5%，T-ALL患者的DFS为67%。同样，第一组的OS为62.8%（53%-71.2%），而第二组的OS显著提高至74.5%（68.6%-79.5%）（B-ALL）和67.7%（53.9%-78.1%）（T-ALL）。这些数据表明，采用统一的治疗方案确实有助于改善患者的生存率。

此外，研究还发现，诱导期死亡率从第一组的8.7%下降至第二组的5.3%，这一变化可能与治疗方案的优化、更有效的支持性治疗以及患者依从性的提高有关。尽管如此，研究也指出，由于第一组的数据收集时间较早，缺乏对治疗毒性数据的详细记录，因此无法直接比较两组之间的毒性反应差异。然而，从生存率的提升来看，ICiCLe协议在降低治疗相关死亡率方面表现出了明显的优势。

### 预测生存的关键因素

在预测患者生存的因素方面，研究通过Cox回归分析，发现MRD反应和治疗方案的统一性是影响DFS的重要因素。具体而言，MRD阳性患者的DFS风险比（HR）为2.16（1.37-3.41），p值为0.001，表明MRD状态与DFS之间存在显著关联。同时，采用统一治疗方案的患者DFS风险比为0.64（0.43-0.96），p值为0.033，说明遵循统一治疗方案能够显著降低DFS风险。这些结果强调了MRD监测在治疗决策中的重要性，以及标准化治疗方案对患者预后的影响。

然而，研究也指出，尽管在单变量分析中，诱导期泼尼松反应（PGR）与DFS之间存在显著关联（HR=1.58，p=0.023），但在多变量分析中，这一因素的重要性有所下降，这可能与现代化疗方案的优化有关。其他影响DFS的因素包括患者的风险分层、诱导期后是否达到缓解状态以及治疗方案的统一性。这些因素共同构成了影响患者预后的多维模型，为未来的治疗策略提供了重要的参考依据。

### 与国际研究的比较

研究还对比了印度其他中心的治疗数据，发现采用ICiCLe协议的患者生存率显著优于其他非统一治疗方案。例如，阿迪亚医院（Adyar, Chennai）在2015年采用改良的BFM 95方案治疗了238名患者，其3年无事件生存率（EFS）为63.4%。相比之下，采用ICiCLe协议的患者3年OS为74.5%（B-ALL）和67.7%（T-ALL），显著高于其他中心的平均水平。此外，TATA纪念医院（TMH, Mumbai）在2018年采用ICiCLe协议治疗了330名患者，其3年OS为90.4%，EFS为70.7%，这进一步表明了ICiCLe协议在提高治疗效果方面的潜力。

值得注意的是，虽然这些数据展示了标准化治疗方案的优势，但印度的总体生存率仍然低于高收入国家。这主要是由于医疗资源分布不均、长期治疗依从性不足以及经济负担过重等问题。例如，一些患者在完成诱导治疗后，由于家庭经济困难或缺乏持续的医疗支持，无法坚持后续的巩固治疗和维持治疗。此外，治疗成本的高昂也使得部分家庭难以负担，尤其是在缺乏医疗保险的情况下，治疗费用可能成为影响患者预后的重要因素。

### 挑战与局限性

尽管ICiCLe协议在提高生存率方面取得了显著进展，但研究也指出了其在实际应用中面临的挑战。首先，医疗资源的不均衡仍然是一个重大问题。在印度的农村和偏远地区，医疗设施和技术水平有限，这可能影响治疗方案的实施效果。其次，治疗依从性问题依然存在，尤其是在维持治疗阶段，许多患者因经济或社会因素而中断治疗，导致疾病复发或病情恶化。此外，研究还提到，由于遗传异常检测的不完善，部分高风险患者可能被错误地归类为标准风险患者，这可能影响治疗策略的精准性。

另一个挑战是治疗成本。尽管ICiCLe协议尽量使用价格相对较低的药物，但整体治疗费用仍然较高，尤其对于经济条件较差的家庭而言，这可能成为治疗的障碍。因此，如何在保证治疗质量的同时，降低治疗成本，提高患者的可及性，是未来需要重点解决的问题。此外，研究还强调了远程医疗和患者追踪系统的重要性，特别是在疫情期间，这些手段能够有效减少医院拥挤，提高患者随访效率。

### 未来展望

本研究的结论表明，标准化、适应资源条件的治疗方案在改善儿童ALL的生存率方面具有显著优势。然而，研究也指出，尽管取得了进展，印度在儿童ALL治疗方面仍需进一步优化。未来的工作应集中在以下几个方面：首先，应加强多中心合作，推动全国范围内的治疗方案统一，以确保所有患者都能获得高质量的医疗服务。其次，应加大对医疗资源薄弱地区的投入，提高基层医疗机构的治疗能力，从而减少治疗不均衡现象。此外，还需进一步完善遗传检测技术，以更准确地进行风险分层，确保高风险患者的治疗方案更加精准。

另外，治疗成本的控制也是未来研究的重要方向。研究组提到，虽然ICiCLe协议尽量使用价格较低的药物，但整体治疗费用仍然较高。因此，未来需要探索更加经济高效的治疗方案，同时建立相应的医保体系，以减轻患者家庭的经济负担。此外，提高患者和家属对治疗的依从性，确保他们能够坚持完成所有治疗阶段，是提高生存率的关键。为此，可以通过加强健康教育、提供社会经济支持以及优化治疗流程，来提高患者的治疗依从性。

### 研究的意义与贡献

本研究不仅为印度儿童ALL的治疗提供了重要的数据支持，还为全球低收入和中等收入国家的癌症治疗提供了可借鉴的经验。通过对比不同治疗方案的疗效，研究强调了标准化治疗方案的重要性，同时也指出了在资源有限的环境中，如何通过优化治疗策略、加强患者管理以及提升治疗质量，来提高患者的生存率。这些发现对于推动全球范围内的儿童癌症治疗策略具有重要意义，尤其是在资源有限的国家，如何在保证治疗效果的同时，兼顾成本和可及性，是未来需要重点解决的问题。

此外，研究还指出了远程医疗和患者追踪系统在提高治疗效果方面的作用。通过这些手段，可以有效减少住院时间，降低医院感染的风险，同时提高患者的随访质量。在疫情期间，这些措施的应用得到了进一步验证，表明它们在应对突发公共卫生事件方面具有重要价值。未来，随着技术的进步和医疗体系的完善，这些手段有望在更广泛的范围内得到应用，从而改善患者的治疗体验和预后。

### 总结

综上所述，本研究通过对比不同治疗方案的疗效，揭示了标准化治疗方案在提高儿童ALL生存率方面的潜力。ICiCLe协议的实施显著改善了患者的无病生存率和总体生存率，同时减少了诱导期死亡率。然而，研究也指出，尽管取得了进展，印度在儿童ALL治疗方面仍面临诸多挑战，包括医疗资源不均、治疗依从性不足以及经济负担过重等问题。因此，未来的治疗策略应更加注重多中心合作、资源优化以及患者支持体系的建设，以实现更广泛的治疗效果提升。此外，随着远程医疗和患者追踪系统的推广，这些技术手段有望在提高治疗质量和可及性方面发挥更大作用。