综述：氧化应激与神经元损伤：线粒体功能障碍在难治性癫痫中的作用——一篇综述性文章

《Pathology - Research and Practice》：Oxidative Stress and Neuronal Alteration: Mitochondrial Dysfunction as a Key Player in Intractable Epilepsy - A Narrative Review

耐药性癫痫（DRE）的线粒体功能障碍机制及治疗策略研究，综述了线粒体在能量代谢、钙稳态和氧化应激中的作用，发现线粒体DNA突变及异质性阈值与癫痫发作严重程度和治疗反应相关，可作为生物标志物。分析了动物模型、临床证据及新型疗法（如药物、基因治疗、饮食干预和天然化合物）的潜力，强调线粒体靶向治疗在DRE诊断与治疗中的重要性。

　　

穆罕默德·利亚夸特·拉扎（Muhammad Liaquat Raza）|穆斯塔法·侯赛因·伊玛目（Mustafa Hussain Imam）|瓦里莎·泽赫拉（Warisha Zehra）|因萨·宾特·安瓦尔（Insa Binte Anwar）|鲁克萨尔·梅赫迪（Rukhsar Mehdi）

沙特阿拉伯利雅得国民卫队卫生部（MNGHA）感染预防控制部门

摘要

耐药性癫痫（DRE）仍然是治疗上最大的挑战之一，影响着全球约三分之一的癫痫患者。尽管在抗癫痫药物和神经刺激技术方面取得了显著进展，但DRE的治疗效果已趋于平稳，这表明迫切需要更深入地了解其发病机制并制定更有效的治疗策略。新的证据越来越多地表明，线粒体功能障碍是理解癫痫发作、药物耐药性和疾病进展的关键。线粒体负责ATP的产生、钙离子的缓冲以及氧化还原平衡的调节；任何这些途径的紊乱都会导致神经元过度兴奋、氧化损伤和细胞死亡。此外，线粒体DNA突变和线粒体异质性可能与癫痫发作、发作严重程度以及对治疗的反应有关，因此可以作为风险分层的潜在生物标志物。本综述探讨了癫痫中线粒体功能障碍的临床前和临床证据，分析了氧化应激途径、线粒体自噬以及线粒体通透性转运孔的开放等关键机制。随后，我们分析了多种线粒体功能障碍的临床前模型，并指出了它们的优缺点。新兴的治疗策略包括药物、基因治疗、饮食调整和天然化合物等，旨在从分子层面解决线粒体健康问题。通过结合机制研究和临床实践，本文强调了以线粒体为中心的方法在DRE诊断和治疗中的潜力。

章节摘录

引言

癫痫不仅被视为一种神经元兴奋性异常的疾病，也被认为与细胞代谢紊乱有关。线粒体在调节ATP产生、钙离子缓冲和氧化还原平衡方面起着核心作用，对维持神经元稳态至关重要。这些过程的紊乱可能导致氧化应激、突触信号传导受损以及癫痫发作阈值降低。尽管已有大量关于炎症的研究，

方法学

本文结合了临床前文献和临床文献进行了综述。搜索策略涵盖了PubMed、Scopus和Web of Science三个主要数据库中2000年至2025年间的相关出版物。搜索词包括：“癫痫”或“药物耐药性”或“线粒体功能障碍”或“氧化应激”或“mtDNA变异”或“治疗方法”等组合。只有那些提供相关见解的文献才会被纳入分析范围。

模拟线粒体功能障碍和耐药性癫痫的动物模型

动物模型有助于理解耐药性癫痫（DRE）的分子和细胞基础及其抗癫痫药物耐药性的机制，从而帮助开发有效的治疗方案。随着无法控制的癫痫发作病例的增加，近年来出现了多种动物模型（见表1）。约35年前，L?scher创建了一种动物模型，

耐药性癫痫中线粒体功能障碍的临床证据

DRE患者常表现出类似一般脑部症状的抱怨，如头痛和眩晕，以及表明大脑乏力的主观症状。某些患者还报告有短期记忆困难。DRE通常发生在有机脑损伤的情况下。虽然Chvostek现象偶尔也出现在代谢性癫痫中，但不应将其普遍应用于所有线粒体性癫痫病例（图2）。

针对线粒体功能障碍的治疗策略

虽然之前的研究已经记录了代谢性癫痫中的线粒体功能障碍，但我们的分析新增了将线粒体异质性阈值、线粒体自噬障碍以及线粒体通透性转运孔开放与癫痫发作严重程度和药物反应联系起来的证据[45]。同时，我们还结合了最近关于mtDNA变异相关表型的临床报告，进一步强调了这些发现的实际应用价值；

临床意义与挑战

一些临床前模型依赖于药物或毒素诱导的线粒体功能障碍，但这无法完全解释人类线粒体性癫痫的复杂性。遗传模型虽然有助于理解线粒体的特性，但由于不同物种之间的差异，其适用性有限。在临床方面，研究患者群体的异质性和线粒体异质性水平也存在差异。

结论

总之，线粒体功能障碍在耐药性癫痫的发展中起着关键作用，影响因素包括能量产生、DNA突变[87]和神经炎症。通过多种治疗策略针对这些线粒体机制，有望为患者带来更好的治疗效果。

声明与声明

无

伦理批准

不适用

未引用的参考文献

[36], [65], [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [95], [96], [97], [98], [99]

资助

不适用

CRediT作者贡献声明

穆斯塔法·侯赛因·伊玛目（Mustafa Hussain Imam）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、验证。泽赫拉·赛达·瓦里莎（Zehra Syeda Warisha）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、验证。因萨·宾特·安瓦尔（Insa Binte Anwar）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、验证。鲁克萨尔·梅赫迪（Rukhsar Mehdi）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、验证。穆罕默德·利亚夸特·拉扎（Muhammad Liaquat Raza）：撰写——审稿与编辑、可视化处理、验证、监督。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果

致谢

无

披露与利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突