青蒿素乙酸酯组分通过JUN/MAPK10信号通路抑制卵巢癌进展：一项综合多组学研究

《Phytomedicine》：Artemisia argyi Ethyl Acetate Fraction Suppresses Ovarian Cancer Progression via JUN/MAPK10 Signaling: An Integrated Multi-Omics Investigation

艾蒿乙醚提取物（EA）通过抑制卵巢癌细胞增殖迁移、诱导凋亡自噬，并调控JUN/MAPK10信号通路发挥抗癌作用。体外实验显示EA对A2780和SKOV3细胞IC50分别为6.212和9.569 μg/mL，并伴随Bax上调、Bcl2下调及LC3-II增加。体内实验证实EA（15/30 mg/kg）抑制移植瘤生长39.47%且安全。多组学分析揭示Apelin、Oxytocin、cAMP信号及花生四烯酸代谢通路的关键作用，JUN和MAPK10为关键靶点。

　　在现代医学研究中，植物来源的天然药物因其多样化的生物活性和较低的毒副作用，正逐渐成为癌症治疗领域的重要资源。作为一种传统的中药材，**黄花蒿**（*Artemisia argyi*）因其在妇科疾病中的广泛应用而受到关注，近年来更因其潜在的抗肿瘤特性而引起科学界的兴趣。该植物的提取物和活性成分在多种癌症模型中表现出显著的治疗效果，包括肝癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤和胃癌等。这些研究不仅揭示了黄花蒿在癌症治疗中的多靶点作用机制，也为开发新的抗癌药物提供了理论依据。

在本研究中，科学家们重点评估了黄花蒿提取物中的乙酸乙酯部分（EA）对卵巢癌细胞的抑制作用及其潜在的分子机制。通过一系列实验方法，包括细胞增殖、迁移、凋亡和自噬等指标的检测，研究团队发现EA对卵巢癌细胞（如A2780和SKOV3）具有显著的抑制效果。实验结果表明，EA能够有效抑制细胞增殖，并显著减少细胞迁移能力，同时诱导细胞凋亡和自噬反应。通过蛋白质印迹技术，研究团队进一步发现EA能够增加Bax、Caspase-3的切割产物以及LC3-II的表达，同时降低BCL2的表达水平，这些变化均与细胞凋亡和自噬相关。

在体内实验中，研究团队使用了A2780异种移植裸鼠模型，以评估EA的治疗效果和安全性。结果显示，EA在15/30 mg/kg剂量下能够显著抑制肿瘤生长，且未表现出明显的毒性反应。这一结果为EA的临床应用提供了初步的支持。此外，通过整合转录组、蛋白质组和代谢组的多组学分析，研究团队进一步揭示了EA作用的分子机制，包括对Apelin、Oxytocin、cAMP信号通路以及花生四烯酸代谢的调控。研究发现，JUN和MAPK10是EA作用中的核心靶点，其表达水平在肿瘤组织中显著下调。通过实时定量PCR、蛋白质印迹、免疫组化和免疫荧光等方法，研究团队验证了这些靶点的调控效果。

为了进一步探索EA的活性成分及其在体内的代谢情况，研究团队采用了超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-QE Orbitrap-MS）技术对EA的成分进行了分析，并检测了其在血液中的分布情况。结果显示，EA中存在多种活性成分，其中十六种被检测到在血浆中具有一定的浓度，表明这些成分可能在体内发挥治疗作用。这些发现不仅有助于理解EA的药理作用，也为后续的药物开发提供了重要的成分基础。

在妇科癌症（GCs）领域，卵巢癌（OvC）是一种高度恶性的肿瘤类型，其发病率近年来持续上升，成为全球范围内的重大健康问题。根据GLOBOCAN 2022的数据，每年新增的卵巢癌病例数量显著增加，尤其是在铂类药物耐药的卵巢癌患者中，治疗手段仍然十分有限。此外，现有的治疗方案，如手术、化疗、放疗和靶向治疗，虽然在一定程度上能够控制疾病进展，但存在诸如药物耐受性和不良反应等挑战，这些因素限制了治疗效果和患者生活质量。因此，寻找新的、更安全且更有效的治疗策略成为当前研究的重点。

黄花蒿作为传统中药，其在妇科疾病中的应用历史悠久。在中医理论中，黄花蒿被认为具有清热解毒、活血化瘀、调经止痛等功效，常用于治疗月经不调、痛经等病症。现代药理学研究进一步证实了黄花蒿提取物在多种妇科癌症中的治疗潜力，包括宫颈癌和乳腺癌。例如，黄花蒿中的黄酮类化合物，如芹菜素（Apigenin），能够调节雌激素受体信号通路，从而影响激素平衡，这在妇科癌症的治疗中具有重要意义。此外，黄花蒿的其他活性成分，如挥发油、萜类化合物和生物碱等，也被发现具有抗肿瘤特性。

在本研究中，科学家们系统地评估了黄花蒿提取物在妇科癌症中的抗肿瘤作用，并进一步探索了其分子机制。研究团队首先对黄花蒿的提取物进行了筛选，以确定其对多种妇科癌症细胞的抑制效果。通过不同的极性溶剂提取，研究团队获得了多种提取物，包括石油醚部分（PE）、乙酸乙酯部分（EA）和丁醇部分（BU）。实验结果显示，EA在抑制卵巢癌细胞增殖和迁移方面表现出最强的活性。这表明，黄花蒿的乙酸乙酯部分可能是其抗肿瘤作用的主要来源。

为了进一步确认EA的体内疗效和安全性，研究团队使用了A2780异种移植裸鼠模型进行实验。实验结果表明，EA在15/30 mg/kg剂量下能够显著抑制肿瘤生长，且未表现出明显的毒性反应。这一结果不仅验证了EA在体内的治疗潜力，也为其进一步开发提供了实验依据。此外，通过整合转录组、蛋白质组和代谢组的多组学分析，研究团队进一步揭示了EA作用的分子机制，发现其能够调控Apelin、Oxytocin、cAMP信号通路以及花生四烯酸代谢，这些通路在肿瘤发生和进展中起着关键作用。

研究团队还通过实时定量PCR、蛋白质印迹、免疫组化和免疫荧光等技术，验证了EA对关键靶点的调控效果。结果显示，JUN和MAPK10的表达水平在肿瘤组织中显著下调，这表明EA可能通过调控这些靶点来发挥其抗肿瘤作用。此外，研究团队还发现，EA能够诱导细胞凋亡和自噬反应，这些过程在肿瘤细胞的死亡中起着重要作用。这些发现为理解EA的药理机制提供了重要的线索。

在实验方法上，研究团队采用了多种先进的技术手段，以确保实验的准确性和可靠性。首先，通过CCK-8、克隆形成、伤口愈合、Hoechst 33258染色等实验方法，评估了EA对卵巢癌细胞的抗增殖和抗迁移效果。这些实验方法能够直观地反映细胞的活性变化，为研究提供了基础数据。其次，通过Annexin V-FITC/PI凋亡检测，研究团队进一步验证了EA对细胞凋亡的诱导作用。这一实验方法能够准确地检测细胞凋亡的比例，为研究提供了重要的信息。

在体内实验中，研究团队使用了A2780异种移植裸鼠模型，以评估EA的治疗效果和安全性。该模型能够模拟人类卵巢癌的病理特征，为研究提供了可靠的实验平台。实验结果显示，EA在15/30 mg/kg剂量下能够显著抑制肿瘤生长，且未表现出明显的毒性反应。这一结果不仅验证了EA的体内疗效，也为其进一步开发提供了实验支持。

此外，研究团队还采用了多组学分析技术，以全面揭示EA作用的分子机制。通过整合转录组、蛋白质组和代谢组的数据，研究团队发现EA能够调控多种与肿瘤发生和进展相关的通路，包括Apelin、Oxytocin、cAMP信号通路以及花生四烯酸代谢。这些通路在肿瘤细胞的增殖、迁移和存活中起着重要作用，因此，EA可能通过调控这些通路来发挥其抗肿瘤作用。研究团队还发现，JUN和MAPK10是EA作用中的核心靶点，其表达水平在肿瘤组织中显著下调，这表明EA可能通过调控这些靶点来实现其治疗效果。

为了进一步验证EA的活性成分及其在体内的代谢情况，研究团队采用了超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-QE Orbitrap-MS）技术对EA的成分进行了分析，并检测了其在血浆中的分布情况。结果显示，EA中存在多种活性成分，其中十六种被检测到在血浆中具有一定的浓度，表明这些成分可能在体内发挥治疗作用。这些发现不仅有助于理解EA的药理作用，也为后续的药物开发提供了重要的成分基础。

综上所述，本研究通过整合体外、体内和多组学分析，系统地评估了黄花蒿乙酸乙酯部分对卵巢癌的治疗作用及其潜在的分子机制。研究发现，EA能够显著抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡和自噬反应，并通过调控JUN和MAPK10信号通路实现其治疗效果。这些发现不仅为黄花蒿在妇科癌症治疗中的应用提供了新的视角，也为开发新的抗癌药物提供了理论依据和实验支持。未来的研究可以进一步探索EA的活性成分及其作用机制，以期为卵巢癌的治疗提供更有效的解决方案。