莫罗尼酸通过PPARs介导的脂质组重编程来缓解非酒精性脂肪肝病和纤维化

《Phytomedicine》：Moronic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease and fibrosis through PPARs-mediated lipidomic reprogramming

NAFLD和肝纤维化的治疗潜力及机制研究，Moronic Acid通过激活PPARs调控脂质代谢改善疾病。

　　非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其纤维化进展已成为全球范围内的重大健康问题，目前的药物干预手段有限。近年来，研究者们开始关注天然化合物在治疗这类疾病中的潜力，其中，莫罗尼酸（Moronic Acid, MA）作为一种天然的五环三萜类化合物，因其具有抗炎和代谢调节作用而受到关注。然而，MA在NAFLD及肝纤维化中的具体作用机制仍不清楚。本研究旨在探讨MA在改善NAFLD和肝纤维化方面的治疗潜力及其作用机制。

NAFLD是一种以肝脏脂肪堆积为主要特征的代谢性肝病，其发病率在全球范围内迅速上升，主要与肥胖、代谢综合征、高血压、2型糖尿病和血脂异常等密切相关。随着疾病的发展，部分患者会进一步演变为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），而NASH患者中又有25%-30%会发展为不可逆的肝纤维化，最终可能导致肝硬化甚至肝癌。鉴于NAFLD与代谢紊乱的紧密联系，现有的专家共识建议将其更名为“代谢相关性脂肪肝病（MAFLD）”，以更准确地反映其病理特征并有助于疾病进程的评估。由于NAFLD的高发病率和其可能引发的严重并发症，寻找更有效的药物来预防和治疗该病已成为医学界的重要课题。

五环三萜类化合物是一类广泛存在于植物、藻类以及某些动物体内的天然有机化合物，其基本结构由五个环组成的三萜烷骨架构成。根据其化学结构，五环三萜类化合物可以被分为多种类型，如齐墩果烷、乌苏烷和羽扇豆烷等。莫罗尼酸作为一种小分子五环三萜类化合物，主要存在于黄莲木中。尽管许多五环三萜类化合物显示出抗炎和抗氧化特性，但莫罗尼酸的相关研究相对较少，因此本研究旨在探索其在NAFLD和肝纤维化中的作用及潜在机制。

为了评估MA的治疗效果，我们采用了C57BL/6J小鼠模型，模拟NAFLD和肝纤维化的病理状态。在此基础上，我们利用整合多组学方法，结合网络药理学、蛋白质组学和脂质组学技术，深入探讨了MA的作用机制。通过分子对接和分子动力学模拟，我们验证了MA能够直接结合到其潜在的靶点——过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）。同时，我们利用微尺度热泳（Microscale Thermophoresis, MST）和细胞热泳分析（Cellular Thermal Shift Assay, CETSA）技术，进一步确认了MA与靶蛋白之间的结合强度和稳定性。此外，我们通过siRNA介导的基因沉默技术，从遗传学层面验证了MA作用机制的依赖性，并在基于NAC-Organ技术构建的三维人类肝类器官模型中进行了补充实验，以进一步验证MA对肝细胞脂肪变性和肝星状细胞活化的抑制作用。

实验结果显示，MA在小鼠模型中显著改善了肝脏脂肪堆积、纤维化以及代谢紊乱。通过分子对接和动力学模拟，我们发现MA能够激活PPARα/β/γ，这一发现得到了肝脏组织中PPAR表达水平升高的实验证据支持。在肝细胞和肝星状细胞中，MA的治疗作用得到了进一步验证，其能够有效减少脂质沉积和纤维化进程，而这一效果在PPAR抑制剂的作用下被逆转。脂质组学分析显示，MA能够上调甘油磷脂和鞘脂类物质的水平，同时下调甘油三酯的含量，这种变化与PPAR介导的脂质重塑现象高度一致。

综上所述，MA通过激活PPARs和调节脂质代谢，展现出对NAFLD和肝纤维化的治疗潜力。这一发现不仅揭示了MA在代谢性肝病中的作用机制，也为开发新型植物来源的治疗药物提供了理论依据。未来，MA有望成为治疗NAFLD及相关疾病的新型药物，特别是在改善肝脏脂肪变性和纤维化方面具有广阔的前景。此外，本研究中所采用的多组学方法也为其他天然化合物的研究提供了参考，有助于更全面地理解其在复杂疾病中的作用机制。