D1型多巴胺受体对CA1小鼠海马区SST中间神经元和锥体细胞的GABA能突触可塑性至关重要

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：D1-type dopamine receptors are critical for GABAergic synaptic plasticity in CA1 mouse hippocampal SST interneurons and pyramidal cells

D1/D5受体通过PKA信号通路调控海马CA1区锥体细胞和小型抑制性突触的mIPSCs幅度及衰减时间。SCH阻断导致抑制性突触长时程增强（iLTP）转化为长时程抑郁（iLTD），而SKF激活则抑制iLTP。不同类型抑制性神经元（PV和SST）对D1/D5受体的反应存在差异，且Gephyrin簇的形态变化与iLTP相关。

　　本研究探讨了多巴胺D1型受体（D1Rs）在抑制性突触可塑性中的作用，特别关注了由不同GABA能神经元（如PV阳性或SST阳性）对锥体细胞（PCs）或其它GABA能神经元之间的突触连接。通过使用光遗传学、电生理学和免疫荧光技术，我们发现D1Rs不仅影响GABA能突触传递，还对NMDA诱导的抑制性长时程增强（iLTP）产生显著影响。研究揭示了D1Rs在不同突触类型和神经元之间的调节作用存在差异，这为理解多巴胺在大脑功能中的复杂作用提供了新的视角。

在电生理实验中，我们观察到D1Rs的激活（如SKF）导致PCs上记录的mIPSCs振幅增加，而D1Rs的阻断（如SCH）则显著降低mIPSCs振幅，同时延长其衰减动力学。这一结果表明，D1Rs对突触后机制具有显著影响。此外，当D1Rs被阻断时，NMDA诱导的iLTP会转变为抑制性长时程抑郁（iLTD），而D1Rs的激活则会略微减弱iLTP。这说明D1Rs在调控iLTP和iLTD中扮演了关键角色，并且其影响具有显著的突触后机制。

进一步分析显示，D1Rs的阻断对PV和SST阳性神经元对PCs的突触连接产生了相似的抑制效应，而D1Rs的激活仅对PV→PC突触产生影响，未对SST→PC突触产生明显作用。这一现象表明，D1Rs对不同类型的抑制性突触具有不同的调节机制。同时，研究还发现D1Rs的激活或阻断对突触后电位的衰减动力学产生影响，但对其他参数如频率和上升时间的影响较小。这提示我们，D1Rs对抑制性突触的调节主要体现在突触后机制上，可能涉及GABA受体亚基的重组或聚集。

在光遗传学实验中，我们发现D1Rs的阻断（SCH）对SST阳性神经元与PCs之间的抑制性突触传递产生显著的抑制作用，而D1Rs的激活（SKF）则对这些突触无明显影响。这表明，SST阳性神经元对D1Rs的反应与PCs不同，提示不同类型的神经元可能通过不同的机制对D1Rs进行响应。此外，我们还发现D1Rs的阻断在PV→PC突触上导致抑制性长时程抑郁（iLTD），而在SST→PC突触上则诱导类似的iLTD。这说明，D1Rs对抑制性突触可塑性的调控依赖于突触前和突触后神经元的特性。

研究还揭示了D1Rs对抑制性突触可塑性的调控与突触后蛋白gephyrin的聚集变化存在关联。通过免疫荧光分析，我们发现D1Rs的激活（SKF）和阻断（SCH）均能影响gephyrin在突触上的聚集情况，尤其是在NMDA诱导的iLTP条件下。这表明，D1Rs可能通过影响gephyrin的动态变化，进而调控抑制性突触的可塑性。这种调控机制可能涉及gephyrin与GABA受体的相互作用，以及突触前和突触后信号通路的整合。

从更广泛的角度来看，本研究强调了多巴胺在调节抑制性突触可塑性中的重要作用。与传统的兴奋性突触研究相比，抑制性突触的可塑性机制更为复杂，并且其调节依赖于多种因素，包括突触前和突触后神经元的类型、突触位置以及突触前输入的特性。例如，某些研究显示，D1Rs的激活可能通过影响突触后蛋白的磷酸化或聚集，进而改变GABA受体的分布和功能。此外，D1Rs的调控还可能通过影响突触前的释放机制，例如改变突触前神经元的活动或突触前神经递质释放的概率。

值得注意的是，本研究还发现，D1Rs的调控在不同突触类型中的作用存在显著差异。例如，在PV→PC突触中，D1Rs的阻断导致iLTP转变为iLTD，而D1Rs的激活则会完全抑制iLTP的表达。这种差异可能与突触前和突触后信号通路的整合有关，也可能是由于不同类型的神经元对D1Rs的反应机制不同。在SST→PC突触中，D1Rs的激活和阻断均导致iLTP的抑制，但其影响方式存在差异，这提示我们，D1Rs可能通过不同的分子机制影响不同类型的抑制性突触。

此外，研究还发现，D1Rs的调控与NMDA受体的活动密切相关。在NMDA诱导的iLTP中，D1Rs的激活或阻断均能影响突触后电流的振幅和衰减动力学，这表明NMDA受体可能作为D1Rs调控抑制性突触可塑性的一个关键中介。这种调控机制可能涉及NMDA受体介导的钙信号，进而激活突触后分子机制，如gephyrin的聚集或GABA受体的亚基重组。

研究结果还表明，D1Rs的调控对抑制性突触可塑性的影响可能具有高度的特异性。例如，在某些情况下，D1Rs的激活能够增强抑制性突触传递，而在其他情况下则可能削弱这种传递。这种特异性可能与突触前和突触后神经元的类型有关，也可能受到不同神经递质或信号通路的影响。此外，研究还发现，D1Rs的调控在不同脑区可能表现出不同的效果，这提示我们，D1Rs的作用可能具有高度的脑区特异性。

综上所述，本研究为理解多巴胺D1型受体在抑制性突触可塑性中的作用提供了重要的实验依据。通过揭示D1Rs在不同类型的抑制性突触中的作用机制，我们不仅拓展了对多巴胺在大脑功能中的调控作用的认识，还为相关神经精神疾病（如精神分裂症、抑郁症和精神障碍）的治疗提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨D1Rs对不同类型的抑制性突触可塑性的具体机制，以及其在神经网络中的功能作用。