《Respiratory Medicine》：Proteomics in interstitial lung disease: new insights into pathogenesis, diagnosis and treatment
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间质性肺病（ILD）是一组异质性高的肺间质病变，以炎症和纤维化为特征。蛋白质组学通过分析动态蛋白变化，为ILD亚型（如IPF、自身免疫性ILD、接触性ILD和 sarcoidosis）提供分子机制、生物标志物和 therapeutic靶点，尤其在IPF研究最多。需通过大样本多民族研究验证通路和标志物，以推动精准诊疗。
帕拉什·保罗（Palash Paul）|桑朱克塔·达斯古普塔（Sanjukta Dasgupta）|苏什米塔·罗伊乔杜里（Sushmita RoyChowdhury）|西瓦雷斯米·乌尼坦（Sivaresmi Unnithan）|欣多尔·达斯古普塔（Hindol Dasgupta）|苏巴吉特·森（Subhajit Sen）|卡兰·马达恩（Karan Madan）|科埃尔·乔杜里（Koel Chaudhury）
印度理工学院卡尔阿格普尔分校（Indian Institute of Technology Kharagpur）医学科学与技术学院，西孟加拉邦，721302，印度
摘要
间质性肺病（ILD）是一组异质性的弥漫性肺实质疾病，其特征是肺泡间质内的炎症和/或纤维化。ILD亚型的临床表现重叠以及疾病进展模式给准确诊断和有效治疗带来了重大挑战。近年来，多种组学方法在临床研究中的应用为理解这种复杂疾病的病理生理机制提供了有希望的见解。在各种组学技术中，蛋白质组学能够全面表征蛋白质的动态变化，直接反映生物系统的功能状态，包括疾病特异性生物标志物和失调的信号通路。本文综述了特发性肺纤维化（IPF）、自身免疫性ILD、暴露相关性ILD、结节病及其他ILD中的最新蛋白质组学发现，以及新兴的治疗途径。文中概述了对鉴别诊断、预后、疾病监测和治疗反应评估至关重要的关键失调通路和候选生物标志物。由于IPF的发病率不断增加且疾病进展具有异质性，大多数蛋白质组学研究都集中在该疾病上。总之，ILD的发病机制涉及补体激活、体液免疫反应和细胞外基质重塑之间的复杂相互作用，不同疾病阶段和亚型中关键通路介质的失调程度各不相同。需要在不同种族人群中采用统一的实验方法进行大规模队列研究，以验证这些通路和介质，从而加深对疾病的理解并开发出具有诊断和治疗价值的“真正”临床生物标志物。
引言
间质性肺病（ILD）包含300多种不同的肺部疾病，其特征是炎症细胞浸润、成纤维细胞激活以及肺间质中过量的细胞外基质（ECM）沉积，最终导致不可逆的肺结构改变和气体交换功能障碍[1]。病情进展会导致肺间质增厚，进而引发纤维化（图1）。ILD的已知致病因素包括环境、职业或药物相关因素的暴露，同时也可能与系统性自身免疫性疾病相关。这一庞大且异质性的疾病群具有高度重叠的临床、放射学、生理和病理特征[2]、[3]。ILD的隐匿性发病症状（如呼吸困难、咳嗽和疲劳）与其他常见的肺部和非肺部疾病相似，这使得准确及时的诊断及治疗变得困难[4]。鉴于地理多样性、疾病特征和诊断方法的差异，ILD的全球发病率和患病率缺乏全面的记录和评估。这给ILD的系统分类带来了挑战。全球ILD的发病率和患病率分别为每10万人中1-31.5例和6.3-71例，过去十年间发病率增长了51%[5]。由于地理、种族和职业的差异，不同地区的ILD亚型发生率也有所不同。在北美和欧洲，特发性肺纤维化（IPF）和结节病是最主要的ILD亚型；而在亚洲，尤其是印度（10.7-47.3%）和巴基斯坦（12.3%）， hypersensitivity pneumonitis（HP）是最常见的ILD亚型[6]。IPF是最常见且最严重的ILD类型，诊断后的中位生存期为3-5年[7]。新兴证据表明，免疫炎症失调与进行性纤维化的复杂相互作用是ILD发病机制的基础，并对临床结果有显著影响[8]、[9]、[10]、[11]。
蛋白质组学是对蛋白质的大规模研究，能够实时反映疾病干扰导致的细胞状态变化。这种方法捕捉到了生物过程的动态特性，有助于理解基因产物的功能多样性，在生物标志物的发现、疾病病理生理机制的阐明、疾病进展的监测以及新治疗靶点的识别中发挥着关键作用[12]、[13]。蛋白质组学在转化研究中尤为重要，它作为基础研究与临床应用之间的关键纽带。过去十年中，ILD领域的蛋白质组学研究取得了显著进展，揭示了不同亚型中的失调蛋白质、潜在生物标志物和治疗靶点，加深了我们对疾病机制的理解并推动了转化研究的进展[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。通过PubMed/MEDLINE和Google Scholar使用相关关键词（如“间质性肺病”、“ILD”、“IPF”、“自身免疫性ILD”、“结节病”和“蛋白质组学”等）进行文献搜索，仅找到了2019年以后发表的4篇相关综述文章。其中75项研究符合纳入标准，被选入本综述。图2概述了搜索策略，包括纳入标准以及基于亚型的ILD蛋白质组学研究分类。
临床研究中的蛋白质组学
蛋白质组学弥补了基因组学和转录组学的局限性，连接了基因表达与细胞功能结果之间的差距。它捕捉了蛋白质组的动态调控过程，这些过程受到翻译后修饰（PTMs）的影响，并随时间和不同环境及疾病条件而变化。蛋白质表达、修饰模式和细胞内运输的变化与疾病发病机制密切相关[25]。
ILD中的蛋白质组学
过去三十年中，临床蛋白质组学极大地改变了我们对ILD的理解，揭示了不同亚型中的关键失调蛋白质、分子通路和潜在治疗靶点[54]、[55]、[56]、[57]、[58]。失调的蛋白质组学特征明显反映了肺泡上皮损伤、ECM重塑、免疫失调、纤维化以及生长因子信号通路的改变[59]、[60]、[61]、[62]。在揭示肺部疾病分子机制的过程中，蛋白质组学发挥了重要作用
结论与未来方向
ILD的管理面临诸多挑战，主要是由于其亚型的异质性和重叠性，这常常导致误诊。许多病例在晚期才被确诊，其中相当一部分被归类为特发性ILD。本文总结了各种ILD亚型中的最新蛋白质组学研究结果。鉴于IPF发病率的不断增加及其疾病特征的多样性，它成为研究最为广泛的亚型并不令人意外
作者贡献声明
卡兰·马达恩（Karan Madan）：撰写与编辑。科埃尔·乔杜里（Koel Chaudhury）：撰写与编辑、监督、资源获取、概念构思。欣多尔·达斯古普塔（Hindol Dasgupta）：撰写与编辑。苏巴吉特·森（Subhajit Sen）：撰写与编辑。苏什米塔·罗伊乔杜里（Sushmita RoyChowdhury）：撰写与编辑。西瓦雷斯米·乌尼坦（Sivaresmi Unnithan）：撰写与编辑。帕拉什·保罗（Palash Paul）：撰写初稿、进行正式分析、数据管理。桑朱克塔·达斯古普塔（Sanjukta Dasgupta）：撰写与编辑、撰写初稿、进行正式分析。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写本综述时，作者使用了ChatGPT 4o来提高手稿的可读性和语言表达。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了印度政府Anusandhan国家研究基金会（Anusandhan National Research Foundation，项目代码：CRG/2022/004548）的支持。
