内脏肥胖（部分原因是高密度脂蛋白胆固醇水平降低）会增加患哮喘的风险：来自NHANES和孟德尔随机化研究的见解

《Respiratory Medicine》：Visceral obesity, partly mediated by a reduction in HDL-C, increases the risk of asthma: insights from NHANES and Mendelian randomization studies

本研究通过孟德尔随机化分析发现内脏脂肪组织（VAT）增加与哮喘风险升高呈因果关系（OR=1.460, p=1.471E-21），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）介导4.3%的效应。药物靶点分析表明激活HMGCR（OR=0.846）和LDLR（OR=0.866）可降低哮喘风险，而LPL激活（OR=1.080）会增加风险。观察性研究进一步验证了内脏脂肪指数（VAI）与哮喘的正相关（OR=1.290, p=0.010）。

　　这项研究探讨了内脏脂肪组织（VAT）与哮喘之间可能存在的因果关系，并进一步分析了其中的潜在中介因素及药物靶点。研究团队由来自福建省的几位研究人员组成，其中包括陈林杰、陈浩杰、陈子楠、张坤义、张宏森、易雪和陈同生，他们隶属于福建省高校功能与临床转化医学重点实验室，以及厦门医学院。

研究背景指出，观察性研究已发现内脏肥胖与哮喘之间存在一定的关联。然而，这种关系的因果方向仍存在不确定性，主要原因是可能存在混杂因素或反向因果关系。此外，对于这种关联背后的中介机制以及潜在的治疗靶点，目前的认识仍然有限。因此，这项研究旨在利用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）框架，评估内脏脂肪组织对哮喘风险的因果效应，识别潜在的中介因素，并量化其影响。

研究方法部分详细说明了研究的多阶段设计。首先，研究团队采用MR方法来探讨内脏脂肪组织对哮喘的因果影响，并利用Steiger过滤法来确定每个单核苷酸多态性（SNP）的因果方向。其次，研究团队进行了多变量MR（Multivariable MR, MVMR）分析，以调整身体质量指数（BMI）的影响，并评估内脏脂肪组织在BMI之外对哮喘的独立因果效应。最后，研究团队还分析了来自美国国家健康与营养调查（NHANES）的横断面数据，以探讨内脏肥胖指数（Visceral Adiposity Index, VAI）与哮喘之间的关系。

研究结果表明，在单变量MR分析中，每增加一个标准差的内脏脂肪组织基因预测值，哮喘风险会提高46%（IVW方法：OR=1.460，95% CI: 1.351-1.578，p=1.471E-21）。在调整了BMI的多变量MR分析中，这一关联仍然显著（OR=1.137，95% CI: 1.023-1.262，p=0.017）。中介分析结果显示，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在这一因果效应中起到了4.3%的中介作用（OR=1.016，95% CI: 1.001-1.033，p=0.038）。此外，通过药物靶点MR分析，研究发现激活HMGCR和LDLR基因可以降低哮喘风险（OR分别为0.846和0.866，p均小于0.01），而激活LPL基因则会显著增加哮喘风险（OR=1.080，p=0.015）。最后，NHANES的横断面数据分析进一步确认了较高的内脏肥胖指数与哮喘患病率之间的正相关关系（OR=1.290，95% CI: 1.101-1.479，p=0.010）。

研究结论指出，研究结果揭示了内脏脂肪组织增加与哮喘风险升高之间存在显著的因果关系，且这一关系部分由高密度脂蛋白胆固醇的中介作用所解释。此外，研究还发现HMGCR和LDLR具有作为哮喘治疗靶点的潜力，而LPL的激活则可能增加哮喘风险。这一发现为哮喘的预防和治疗提供了新的视角，尤其是在通过改善饮食习惯来减少内脏脂肪组织方面。

在研究设计部分，研究团队明确表示，为了实现研究目标，采取了以下分析步骤：（1）分析内脏脂肪组织与哮喘之间的因果关系，确定每个SNP的因果方向；（2）进行多变量MR分析，以调整BMI的影响，并评估内脏脂肪组织在BMI之外对哮喘的独立因果效应；（3）通过两步MR方法进一步探讨相关机制。这些分析步骤的设计旨在系统地评估内脏脂肪组织对哮喘的因果影响，并排除可能的混杂因素。

在关于内脏脂肪组织对哮喘的因果效应部分，研究团队采用IVW-RE方法进行分析，发现每增加一个标准差的内脏脂肪组织基因预测值，哮喘风险会增加46%（OR=1.460，95% CI: 1.351-1.578，p=1.471E-21）。此外，研究团队还使用了两种补充方法，即MR-Egger和加权中位数方法，以进一步验证这一因果效应。这些方法的结果与IVW-RE方法的发现一致，表明内脏脂肪组织对哮喘的影响具有一定的稳定性。

在讨论部分，研究团队强调了本研究的重要意义。通过MR分析，研究提供了新的证据，支持内脏脂肪组织对哮喘风险的因果效应。同时，研究还发现HDL-C在这一因果效应中起到了中介作用，进一步揭示了内脏脂肪组织与哮喘之间的复杂关系。此外，通过药物靶点MR分析，研究团队发现HMGCR和LDLR的激活可以降低哮喘风险，而LPL的激活则会增加哮喘风险。这些发现不仅有助于理解内脏脂肪组织与哮喘之间的相互作用，也为哮喘的治疗提供了潜在的药物靶点。

研究团队在结论部分进一步总结了研究的主要发现。他们指出，研究提供了遗传证据，支持内脏脂肪组织与哮喘风险之间的因果关系，这一关系独立于一般肥胖的影响。此外，研究还发现高密度脂蛋白胆固醇的减少在这一因果效应中起到了一定的中介作用，占到了4.3%。这表明，HDL-C可能在内脏脂肪组织对哮喘的影响中扮演了重要角色。同时，研究还发现HMGCR和LDLR可能作为具有保护作用的药物靶点，而LPL则可能成为增加哮喘风险的潜在靶点。

在作者贡献声明部分，研究团队明确表示了每位作者在研究中的具体贡献。易雪负责写作和编辑；张宏森负责正式分析；陈同生负责写作、编辑、初稿撰写、监督、资源管理、项目管理、资金获取和概念设计；陈浩杰和陈林杰负责正式分析；张坤义和陈子楠也参与了正式分析。这些分工表明，研究团队在数据收集、分析、写作和编辑等方面进行了充分的合作，确保了研究的全面性和准确性。

在数据可用性部分，研究团队指出所有使用的数据均来自公开资源，包括NHANES、GWAS Catalog数据库、FinnGen和IEU开放GWAS项目。这些数据的公开性使得研究结果更具可验证性和可重复性，同时也为后续研究提供了重要的数据基础。

在伦理审批和参与同意部分，研究团队声明所使用的数据是公开可获得的，并且已经过伦理审批。这表明，研究在数据使用过程中遵循了严格的伦理规范，确保了研究的合法性和伦理性。

在出版同意部分，研究团队表示不适用，说明研究中没有涉及需要特别同意的出版内容。

在利益冲突声明部分，研究团队声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本研究的结果。这表明，研究的结论是客观和公正的，没有受到外部因素的干扰。

在财务支持部分，研究得到了来自多个项目的资助，包括福建省2025年中医药重点科技项目（2025ZDB009）、福建省自然科学基金（2022J05318）、厦门医学院博士启动基金（K2021-12）以及厦门医学院本科生创新创业训练计划（202512631006, 202512631042）。这些资助为研究的顺利进行提供了必要的支持。

研究团队在致谢部分表达了对NHANES、GWAS Catalog数据库、FinnGen和IEU开放GWAS项目的感谢。所有观察性研究数据均来自NHANES，而所有全基因组关联研究数据则来自上述公开资源。这些数据的使用不仅为研究提供了坚实的基础，也为后续研究提供了重要的参考。

综上所述，这项研究通过多种方法的综合运用，深入探讨了内脏脂肪组织与哮喘之间的因果关系，并识别了其中的潜在中介因素和药物靶点。研究结果不仅为理解内脏脂肪组织对哮喘的影响提供了新的视角，也为哮喘的预防和治疗提供了潜在的策略。研究团队在数据收集、分析、写作和编辑等方面进行了充分的合作，确保了研究的全面性和准确性。同时，研究的伦理规范和财务支持也得到了充分的保障，使得研究结果更具可信度和可重复性。这些发现对于哮喘的临床管理和公共卫生政策制定具有重要的参考价值。