辅剂-金属离子-螯合PTEN mRNA结合细胞膜涂层技术，能够提升免疫系统的敏感性，从而实现精准的癌症免疫治疗

《Science Bulletin》：Adjuvant-metal-ion-chelating PTEN mRNA with cell-membrane-coating augments the immune sensitivity for precise cancer immunotherapy

PTEN mRNA递送系统通过金属离子结合与膜修饰克服传统LNP稳定性差、递送效率低的问题，Mn2+通过非静电相互作用实现高效mRNA负载和STING通路激活，αPD-L1修饰膜实现靶向递送和膜融合释放，临床前模型验证其增强T细胞浸润和抗肿瘤免疫效果，为个性化癌症免疫治疗提供新策略。

　　在肿瘤免疫治疗领域，PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）基因的表达对于增强免疫系统对癌细胞的识别和攻击具有重要意义。PTEN作为一种重要的抑癌基因，其功能的丧失与多种癌症的发展和不良预后密切相关，包括前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤和胆管癌等。然而，对于结直肠癌而言，PTEN作为预后标志物的作用仍存在争议，因为部分患者的PTEN状态与生存率之间没有显著关联。因此，如何有效恢复PTEN的表达，并将其应用于精准的癌症免疫治疗，成为当前研究的重要方向。

为了克服传统mRNA递送系统在治疗效果和临床转化方面的局限性，研究人员提出了一种新的生物模拟递送系统，即Mn-NP@PM。这一系统结合了金属离子和外泌体的天然特性，旨在提高mRNA的稳定性和靶向性，从而实现更高效的免疫治疗。传统的mRNA递送方法，如离子化脂质纳米颗粒（LNPs），虽然被广泛使用，但其在细胞内的递送效率较低，通常只能将封装的mRNA中约1%至2%成功释放到细胞质中。此外，LNPs依赖于电荷相互作用来与带负电的mRNA结合，但这种机制存在诸多问题，如递送效率不高、细胞外排作用较强以及较高的毒性风险。更为重要的是，LNPs需要冷链运输，且在长期储存过程中容易发生聚集，影响其稳定性。

相比之下，Mn-NP@PM系统采用了金属离子与mRNA之间的弱非静电相互作用来实现mRNA的负载，这种机制具有更高的可逆性，有助于mRNA在细胞内的高效释放。同时，该系统还利用了修饰后的单核巨噬细胞膜作为外层包裹，不仅保护了mRNA免受降解，还增强了其对肿瘤的靶向能力。此外，Mn-NP@PM通过膜融合实现了mRNA的直接细胞质递送，绕过了传统的内吞-溶酶体逃逸过程，从而提高了运输效率。这种递送方式的优化，为mRNA在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新的思路。

在实验设计方面，研究人员首先筛选了几种具有辅助作用的金属离子，包括Mn2?、Mo??、Fe2?、Zn2?和Ca2?。通过比较这些金属离子与PTEN mRNA之间的相互作用，最终确定了Mn2?为最佳选择。Mn2?能够以较低的能量水平与PTEN mRNA结合，并主要通过范德华力和氢键作用于核苷酸碱基或磷酸骨架。这些可逆的相互作用不仅有助于mRNA在细胞内的释放，还增强了其翻译效率。此外，Mn2?还表现出对干扰素基因刺激蛋白（STING）通路的显著激活作用，进一步提升了抗肿瘤免疫反应。

为了实现mRNA的保护和靶向递送，研究人员进一步对Mn2?负载的mRNA进行了表面修饰，使其包裹上αPD-L1修饰的单核巨噬细胞膜。这种膜修饰不仅增强了mRNA的生物相容性，还有效减少了其被网状内皮系统清除的风险，同时实现了双重肿瘤靶向：一方面通过抗体的特异性识别，另一方面通过mRNA本身的靶向性。这种设计策略在提高治疗效果的同时，也减少了对正常细胞的副作用。

在临床数据的驱动下，研究人员进一步验证了Mn-NP@PM介导的PTEN恢复对肿瘤免疫治疗的潜在影响。通过在人源化患者来源异种移植（PDX）模型中进行实验，发现Mn-NP@PM能够显著增加T细胞的浸润，并增强抗肿瘤免疫反应。这一结果表明，该系统不仅在体外实验中表现出良好的性能，而且在体内模型中也具有良好的应用前景。此外，研究人员还指出，该系统在设计上具有高度的灵活性，可以适用于多种mRNA类型，并且能够有效减少空颗粒的形成，相较于传统LNPs系统，其稳定性和翻译效率均有明显提升。

总的来说，Mn-NP@PM系统代表了一种新型的、具有临床转化潜力的mRNA递送策略。它结合了金属离子与外泌体的天然特性，实现了mRNA的高效负载、保护和靶向递送。这一系统不仅克服了传统递送方法的诸多缺陷，如低翻译效率、高毒性风险和冷链运输要求，还通过膜融合实现了直接细胞质递送，显著提高了治疗效果。未来，随着对该系统的进一步研究和优化，它有望成为个性化癌症免疫治疗的重要工具，为临床治疗提供新的选择。