综述：探索cenobamate的作用机制

《Seizure: European Journal of Epilepsy》：Exploration of the mechanism of action of cenobamate

抗癫痫药物Cenobamate通过抑制持续性钠电流（I_NaP）和增强GABA_A受体介导的抑制性突触后电位，在动物模型和临床试验中显示广谱抗癫痫效果，尤其对Dravet综合征成年患者有效，其机制可能优于单一靶点的钠通道阻滞剂。

　　

Raman Sankar|Louis Ferrari|Marc Kamin

美国加利福尼亚州洛杉矶市加州大学洛杉矶分校医学院

摘要

抗癫痫药物对大脑中的神经递质受体和离子通道具有多种作用机制，但这些作用机制如何转化为临床疗效目前尚不完全清楚。Cenobamate是一种四唑烷基氨基甲酸酯类抗癫痫药物（ASM），具有双重作用机制：优先抑制持续性钠电流（I_NaP）同时不影响短暂性钠电流（I_NaT），并通过正向别构调节γ-氨基丁酸A型（GABA_A）受体实现突触外强直性抑制。在临床前研究中，Cenobamate在各种局灶性和全身性癫痫动物模型中表现出广谱抗癫痫活性。临床试验表明，Cenobamate的癫痫控制率优于其他主要通过调节I_NaT或GABA_A起作用的电压门控钠通道阻滞剂（SCBs）。此外，实际应用数据表明Cenobamate可能对成人Dravet综合征有效，这是一种通常因SCBs而加重的钠通道功能障碍疾病。Cenobamate在治疗浓度下对I_NaP的选择性是其独特特征。此外，Cenobamate主要调节突触外强直性（而非突触性）GABA_A电流。这些综合作用机制可能解释了其在动物模型中的广谱抗癫痫效果及其在人类局灶性癫痫中的疗效。本文综述了Cenobamate与钠电流及GABA受体生理学的相互作用，并探讨了其在人类中的疗效特点。最后，我们分析了Cenobamate的双重作用机制如何使其相对于其他具有类似作用机制的ASM更具疗效。

引言

癫痫涵盖多种类型的反复发作性疾病[1]。这些不同类型发作的复杂病因目前仅部分明了。尽管近年来新型抗癫痫药物（ASMs）种类不断增加，但其作用机制与整体疗效之间的关系，以及不同作用机制与特定类型发作疗效之间的关系仍不明确。例如，尽管ASMs具有多种作用机制（如钠通道阻断、突触前神经递质释放调节、GABA受体别构激动等），但过去20年来癫痫控制率并未显著改善[2,3]。

大多数ASMs可归类为具有单一主要作用机制，但也有越来越多药物在临床浓度下表现出多重效应[4]。进一步研究发现，最初被归类为单一作用机制的部分药物实际上具有其他作用。多重作用机制可能对同时患有多种类型发作或初始诊断不明确的患者更有益[4]。这类治疗方法有可能同时针对多种潜在的生理病因，而不会过度激活或抑制任何单一系统，从而可能提高疗效[4]。此外，结合具有不同作用机制的ASMs（如钠通道阻滞剂+GABA调节剂）通常比单一作用机制的ASMs具有更好的疗效和耐受性[2]。

利用动物模型检测和评估抗癫痫效果是ASM开发的重要手段[5,6]。某些作用机制在动物和人类中已被证实具有抗癫痫效果，但其在特定类型发作中的临床疗效机制仍需进一步研究[7,8]。Cenobamate是一种四唑烷基氨基甲酸酯类ASM，其作用机制是在其临床疗效明确后才被揭示的[9]。临床研究表明，Cenobamate具有显著的抗癫痫效果[10,11,12]，并在多种局灶性和全身性癫痫动物模型中表现出广谱活性[13]。Cenobamate具有双重作用机制：优先抑制持续性钠电流（I_NaP）并通过正向别构调节GABA A型（GABA_A）受体[9,14,15]。进一步研究Cenobamate的作用机制有助于理解其疗效机制。本文综述了Cenobamate与钠电流和GABA受体的相互作用，讨论了其在人类中的疗效特点，并分析了其双重作用机制的疗效贡献。

电压门控钠通道和钠电流

电压门控钠通道（VGSCs）由较大的α亚基和较小的β亚基组成[16,17]。它们存在于多种可兴奋组织（如心肌、骨骼肌、神经元）中，在动作电位的产生和传导中起关键作用[18]。在哺乳动物神经系统中，四种钠电流（Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.6）由含有不同α亚基的VGSCs介导[16,17]。

GABA受体和氯离子电流

GABA是哺乳动物大脑中的主要抑制性神经递质，通过抑制神经元兴奋来维持抑制性张力[8,34]。GABA作用于多种受体，但GABA_A受体（由多个亚基组成的五聚体氯离子（Cl^-）通道）是其抑制作用的主要介质[8]。在成熟的大脑中，GABA_A结合通常通过Cl^-内流诱导的超极化效应增强抑制作用[35]（图3）。

Cenobamate的疗效

在局灶性和全身性癫痫动物模型中的研究结果预示了Cenobamate在人类局灶性癫痫中的疗效[13,43]。44 mA 6 Hz精神运动性发作模型、杏仁核点燃模型以及斯特拉斯堡遗传性失神癫痫（GAERS）模型的研究结果表明，Cenobamate具有广泛的疗效[13]。临床试验显示，Cenobamate对难治性局灶性癫痫患者有效[

Dravet综合征

多项病例报告表明，Cenobamate可能对发育性和癫痫性脑病（包括Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征）有效[46,47,48]。在Dravet综合征中，SCN1A基因突变导致抑制性中间神经元的Nav1.1功能丧失，从而降低GABA能张力、增加神经元兴奋性并引发癫痫发作。钠通道阻滞剂通常会加重Dravet综合征，可能通过加剧已经受损的I_NaT电流来加重病情

讨论

体外研究表明，Cenobamate的抗癫痫效果源于其双重作用机制：优先抑制I_NaP电流，并通过正向别构调节突触外GABA_A受体介导的强直性电流。抑制I_NaP电流并增强GABA_A介导的强直性电流有助于防止细胞膜电位达到动作电位发放阈值，从而抑制癫痫发作

披露

RS：顾问/咨询师：Catalyst、Jazz、LivaNova、Neurelis、Ovid、SK Life Science, Inc.、UCB Pharma、Zogenix；演讲者：Biocodex、Jazz、LivaNova、Neurelis、SK Life Science, Inc.、UCB Pharma。

LF：SK Life Science, Inc.员工。

MK：SK Life Science, Inc.前员工。

先前报告

本文曾在2024年12月6-10日于美国加利福尼亚州洛杉矶举行的美国癫痫学会年会上发表（Sankar R等人，海报1.437），并在2025年4月5-9日于美国加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国神经病学学会年会上再次展示（Sankar R等人，海报P9.012）。

致谢

本研究由SK Life Science, Inc.（美国新泽西州Paramus）资助。MedVal Scientific Information Services, LLC（美国新泽西州普林斯顿）的Debika Chatterjea博士、June Stevens药学博士、Courtney Breuel和Don Fallon提供了医学写作和编辑支持。本手稿的撰写遵循了国际医学出版专业委员会（ISMP）的优质出版实践（GPP）指南。