肿瘤相关巨噬细胞产生PGE2，促进CD8+ T细胞耗竭，并驱动微卫星稳定的结直肠癌对PD-L1阻断治疗的耐药性 可购买

《Cancer Research》：Tumor-Associated Macrophages Produce PGE2 to Promote CD8+ T Cell Exhaustion and Drive Resistance to PD-L1 Blockade in Microsatellite Stable Colorectal Cancer Available to Purchase

免疫检查点阻断治疗对微卫星不稳定结直肠癌（MSI-CRC）有效，但对微卫星稳定型（MSS）肿瘤效果差。研究发现MSS肿瘤中耗竭性CD8+ T细胞共表达PD-1和TIGIT且功能抑制，而MSI肿瘤中PD-1+ CD8+ T细胞不表达TIGIT且活性更强。免疫抑制性M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在MSI肿瘤中富集，其COX1/2高表达与TIGIT上调相关。抑制COX2或PGE2受体可解除TIGIT对CD8+ T细胞的抑制，增强抗PD-L1疗效。患者队列数据验证了TIGIT与COX1/2的关联。

　　

摘要

免疫检查点阻断疗法在微卫星不稳定（MSI）结直肠癌（CRC）中疗效显著。然而，微卫星稳定（MSS）肿瘤本质上对免疫疗法具有抗性。本研究通过分析MSS和MSI肿瘤模型的免疫特征，试图更深入地了解CRC对抗PD-L1疗法产生抗性的机制。尽管这两种肿瘤类型都存在肿瘤内的CD8+ T细胞和PD-L1表达，但它们的耗竭型CD8+ T细胞表型存在差异。在MSS肿瘤中，耗竭型CD8+ T细胞同时表达PD-1和TIGIT，表现出典型的耗竭特征，即细胞因子分泌能力低且细胞毒性作用有限。相比之下，MSI肿瘤中的PD-1+ CD8+ T细胞不表达TIGIT，具有更强的细胞因子分泌能力和细胞毒性。有趣的是，免疫抑制型的M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在MSI肿瘤中积聚，并与PD-1+ TIGIT+ CD8+ T细胞的频率呈正相关。清除M2样TAM可降低TIGIT的表达，增强CD8+ T细胞的活性，并提高PD-L1阻断疗法的效果。转录组分析显示，MSS肿瘤中的TAM相比MSI肿瘤具有更高的COX1/2表达水平。抑制COX2和前列腺素E2受体可降低TIGIT的表达并恢复CD8+ T细胞的活性，而PGE2则会促进CD8+ T细胞中TIGIT的表达上调。来自CRC患者的单细胞、空间和批量转录组数据证实了CD8+ T细胞中TIGIT表达升高与TAM中COX1/2表达升高之间的相关性。这些数据共同揭示了TAM轴在抑制MSS CRC中PD-L1疗效中的作用，并支持将抗PD-L1疗法与TIGIT阻断、PGE2治疗或M2样TAM抑制联合使用的可行性。