BET蛋白在受到曲美替尼（trametinib）而非布瑞吉替尼（brigatinib）挑战的人类施万瘤（schwannoma）模型细胞中调控生存机制

《Oncogene》：BET proteins mediate survival mechanisms in human schwannoma model cells challenged with trametinib but not brigatinib

针对NF2相关施瓦恩瘤多发性硬化症， trametinib（MEK抑制剂）虽延缓小鼠模型肿瘤生长但引发ERK重激活。蛋白质组学分析显示BRD4激活，经研究发现MD-HSCs细胞在 trametinib 作用下通过上调ECM和细胞粘附蛋白逃避凋亡，并伴随细胞体积增大、应激纤维形成及核因子c-Jun向Krox20/Egr2转变。BET蛋白介导该生存应答，单独使用BET抑制剂有效，但与 brigatinib（多激酶抑制剂）联用无效。提示靶向BET与MEK协同抑制可阻断耐药机制并增强疗效。

　　

摘要

NF2相关施万瘤病（NF2-SWN）是一种遗传性疾病，患者容易患上多个施万瘤，这些肿瘤会导致严重的神经系统功能障碍，目前尚无获批的药物治疗方法。我们此前报告称，MEK抑制剂曲美替尼能够减缓两种小鼠模型中施万瘤的生长，但观察到了ERK的重新激活现象。通过对接受曲美替尼治疗的小鼠施万瘤模型细胞进行蛋白质组学分析，发现BRD4蛋白被激活。为阐明促进细胞存活的适应性机制，我们研究了曲美替尼在新型永生化和非永生化人类施万瘤模型细胞（MD-HSCs）中的作用机制。暴露于曲美替尼的MD-HSCs通过上调细胞外基质（ECM）和细胞黏附蛋白的表达来避免细胞死亡，从而导致细胞体积增大、应力纤维形成以及c-Jun蛋白表达向Krox20/Egr2蛋白表达的转变。我们证实BET蛋白在MD-HSCs中对曲美替尼的存活反应起着中介作用。使用BET抑制剂抑制这种表观遗传适应性可诱导施万瘤细胞死亡。然而，当BET抑制剂与临床常用的多激酶抑制剂brigatinib联合使用时，这种效应并未出现。这些发现揭示了施万瘤中的复杂细胞适应性，并表明同时靶向BET蛋白和MEK蛋白可以抑制耐药机制并促进细胞死亡。