在血清学和组织学检查均显示PLA2R阴性的原发性膜性肾病中，针对CD20的治疗：奥比奴珠单抗是否优于利妥昔单抗？

《Drug Design, Development and Therapy》：Targeting CD20 in Primary Membranous Nephropathy Serologically and Histologically Negative for PLA2R: Is Obinutuzumab Superior to Rituximab?

原发性膜性肾病（PMN）患者中， Obinutuzumab（OBZ）与Rituximab（RTX）在PLA2R阴性亚组中的疗效和安全性比较。结果显示OBZ组94.4%、RTX组85.7%达完全或部分缓解（p=0.61），两组安全性良好且无显著差异。

　　在肾脏疾病领域，膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）是一种常见的肾小球疾病，主要表现为大量蛋白尿、低蛋白血症和水肿，是成人肾病综合征（Nephrotic Syndrome, NS）的第二大原因，仅次于糖尿病肾病。近年来，随着对疾病发病机制的深入研究，抗CD20单克隆抗体在膜性肾病治疗中的应用逐渐受到重视。这类药物通过靶向B细胞，有效抑制免疫反应，从而减少肾小球损伤。其中，利妥昔单抗（Rituximab, RTX）作为抗CD20单克隆抗体的代表，已被广泛用于治疗PLA2R阳性的膜性肾病患者。然而，对于PLA2R阴性的膜性肾病患者，RTX的疗效仍存在争议。因此，研究者开始关注另一种抗CD20单克隆抗体——奥妥珠单抗（Obinutuzumab, OBZ），并试图探讨其在PLA2R阴性膜性肾病中的应用价值。

本研究通过回顾性分析，纳入了39名确诊为原发性膜性肾病（Primary Membranous Nephropathy, PMN）且PLA2R抗体检测为阴性的患者。这些患者均接受了肾活检确认诊断，并在治疗过程中未出现PLA2R沉积。其中，18名患者接受了OBZ治疗，而21名患者则接受了RTX治疗。所有患者均接受了至少12个月的随访，研究重点在于评估两种药物在PLA2R阴性PMN患者中的治疗效果和安全性。

研究结果显示，在12个月随访期间，OBZ组有17名患者（94.4%）达到了完全缓解（CR）或部分缓解（PR），而RTX组有18名患者（85.7%）达到了相同标准。尽管OBZ组的缓解率略高，但两组之间的差异并不具有统计学意义（OR=2.83, 95% CI: 0.27–29.96; p=0.61）。进一步的Kaplan-Meier生存分析也显示，两组在12个月内累积的缓解率无显著差异（Log-Rank p=0.68）。这表明，在PLA2R阴性PMN患者中，OBZ和RTX在诱导缓解方面的效果相近。

从安全性角度来看，两组患者均出现了不同程度的不良反应，但发生率没有显著差异。OBZ组有4名患者（22.2%）出现不良事件，而RTX组有6名患者（28.6%）出现类似情况。常见的不良事件包括轻度至中度的感染和输注反应。感染主要集中在肺部和泌尿系统，且所有病例均通过标准的门诊抗菌治疗得到缓解。输注反应则通过减缓输注速度和使用糖皮质激素进行处理。值得注意的是，OBZ组在随访期间未出现任何复发，而RTX组有2名患者（9.5%）在缓解后复发，尽管这一差异未达到统计学显著性，但提示OBZ可能在维持缓解方面具有一定的优势。

研究还探讨了两种药物在不同时间点对实验室指标的影响。结果显示，无论是OBZ组还是RTX组，患者在治疗后12个月内蛋白尿水平均显著下降，且血清白蛋白水平有所上升，这表明两种药物在改善蛋白尿和提升血清白蛋白方面均具有一定的效果。然而，两组之间在这些指标的变化上并没有显著差异。此外，肾功能的评估显示，两组患者的eGFR（估算肾小球滤过率）和血清肌酐水平均未出现明显下降，说明这两种药物在保护肾功能方面也表现良好。

尽管OBZ在某些研究中显示出比RTX更强的B细胞清除能力，这与其增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）有关，但本研究并未观察到OBZ在PLA2R阴性PMN患者中表现出显著的临床优势。这一结果可能与两种药物在B细胞清除机制上的差异以及研究人群的免疫背景不同有关。此外，PLA2R阴性PMN的发病机制尚未完全明确，研究发现该类患者中存在其他可能的靶抗原，如神经表皮生长因子样蛋白1（NELL-1）、神经营养因子3B（Sema3B）以及外毒素1和2（EXT1/2）等。这些新发现的靶抗原可能与PLA2R阳性PMN的发病机制不同，提示PLA2R阴性PMN可能涉及不同的免疫病理机制。

研究还提到，尽管OBZ在某些情况下表现出更好的疗效，但在PLA2R阴性PMN患者中，其效果并未显著优于RTX。这可能与两种药物在免疫调节方面的不同机制有关。RTX作为鼠源性抗体，可能更容易引发抗药物抗体（ADAs）的产生，从而降低其在体内的疗效。而OBZ作为人源化抗体，具有较低的免疫原性，能够更有效地维持B细胞清除效果。然而，本研究中并未观察到这种优势，可能与样本量较小或患者群体的异质性有关。

此外，研究中还提到，尽管OBZ在某些情况下可能更有效，但在PLA2R阴性PMN患者中，其疗效与RTX相当。这可能意味着，在这种特定类型的患者中，选择OBZ或RTX并不影响最终的缓解率和安全性。因此，对于PLA2R阴性PMN患者，医生在选择治疗方案时可能需要综合考虑患者的个体情况、药物的可用性以及治疗的长期效果。

本研究的局限性在于其回顾性设计，这可能导致选择偏差和潜在的混杂因素。此外，样本量相对较小，可能影响统计分析的可靠性。因此，未来的研究需要更大规模的前瞻性随机对照试验，以进一步验证OBZ和RTX在PLA2R阴性PMN患者中的疗效和安全性。同时，研究还强调了对PLA2R阴性PMN患者进行更深入的免疫机制研究的重要性，以更好地理解该疾病的发病过程并开发更有效的治疗策略。

总体而言，本研究为PLA2R阴性PMN患者的治疗提供了重要的参考依据。尽管OBZ和RTX在缓解率和安全性方面没有显著差异，但进一步的研究仍然需要，特别是在更大样本量和更严格的随访条件下，以确定这两种药物在不同患者群体中的最佳应用方案。此外，随着对PLA2R阴性PMN免疫机制的不断探索，未来可能发现更多潜在的治疗靶点，从而为患者提供更个性化的治疗选择。