Hirsutella sinensis这种真菌通过调节IL-10/STAT3/STAT1信号通路，增强了非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内CD8+ T细胞的抗肿瘤活性

《Drug Design, Development and Therapy》：Hirsutella sinensis Fungus Enhances CD8+ T Cell Anti-Tumor Activity in NSCLC via Modulating the IL-10/STAT3/STAT1 Axis

肺癌微环境；Hirsutella sinensis真菌；IL-10/STAT3/STAT1信号通路；CD8+T细胞浸润；免疫治疗；肿瘤生长抑制；调节性T细胞；Granzyme B；IFN-γ；免疫微环境

　　### 人类与肿瘤免疫治疗的探索

近年来，肿瘤免疫治疗在临床实践中获得了广泛关注，特别是在传统治疗方法效果有限的情况下，它为许多晚期肿瘤患者带来了新的希望。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，其中以T细胞为关键作用的疗法成为研究的热点。例如，CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）已经被成功应用于血液肿瘤和黑色素瘤等疾病的治疗中，显著改善了患者的生存率和生活质量。然而，尽管这些疗法在某些癌症类型中取得了突破性的进展，但其在治疗其他类型肿瘤时仍面临诸多挑战。特别是在实体瘤的治疗中，免疫治疗的效果往往不如预期，主要受限于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性。

肿瘤微环境是肿瘤生长和转移的关键因素之一，它不仅能够抑制T细胞的活性，还可能阻碍T细胞向肿瘤部位的浸润。因此，改善肿瘤微环境并增强肿瘤浸润的效应T细胞成为提高免疫治疗效果的核心方向。研究发现，肿瘤细胞通过低表达主要组织相容性复合体（MHC）分子和肿瘤相关抗原（TAA），从而逃避效应T细胞的识别和攻击。此外，肿瘤还会分泌趋化因子，吸引免疫抑制细胞（如调节性T细胞Treg和髓源性抑制细胞MDSC）聚集，进一步削弱免疫反应。这表明，肿瘤微环境对免疫治疗的响应具有重要影响，而如何调控这一微环境，成为当前研究的重点。

### 肺癌的现状与免疫治疗的潜力

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其危害程度在2022年达到新的高峰。根据《全球癌症报告》的数据，肺癌的死亡率占全球癌症死亡总数的18.7%，而其发病率则达到12.4%。在中国和美国，肺癌病例和死亡人数分别占全球的37.0%和45.2%。肺癌可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌两种类型，其中NSCLC占据了肺癌的80%到85%。现代医学对NSCLC的治疗包括分子靶向药物和免疫检查点抑制剂，这些疗法在一定程度上提高了治疗效果，但仍然存在诸如耐药性、不良反应等问题。因此，寻找更有效的免疫治疗策略成为肺癌研究的重要方向。

在此背景下，传统中药（TCM）因其在抑制肿瘤生长和转移、调节免疫功能等方面的独特优势，逐渐受到关注。例如，冬虫夏草（Cordyceps sinensis）作为一种珍贵的中药材，在中国有着悠久的应用历史，常用于补肺益肾、增强免疫力等。早期的临床观察发现，冬虫夏草能够缓解化疗后患者的虚弱症状，并减少化疗引起的免疫缺陷并发症。此外，冬虫夏草的无性繁殖体——Hirsutella sinensis菌（HSF）也显示出类似的抗肿瘤潜力。HSF已被批准用于治疗多种疾病，并在临床中被广泛使用，如“保肝胶囊”。现代药理学研究进一步表明，HSF可以通过增强免疫功能和调节多种细胞因子水平，如IFN-γ和IL-2，来发挥其抗肿瘤作用。

### HSF在肺癌免疫治疗中的作用机制

为了更深入地理解HSF在肺癌免疫治疗中的作用，研究者提出了一种假设：HSF可能通过调控IL-10信号通路，促进效应T细胞在肿瘤微环境中的浸润，从而发挥抗肿瘤作用。这一假设基于HSF在免疫调节方面的潜力，以及IL-10在肿瘤免疫中的复杂作用。IL-10是一种经典的免疫抑制性细胞因子，由先天性和适应性免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）产生。尽管IL-10在炎症和感染中具有抑制作用，但其在肿瘤免疫中的影响却具有双重性，既可能抑制肿瘤生长，也可能促进肿瘤发展。这种复杂性使得IL-10在肿瘤治疗中的应用仍存在争议，但近年来的研究表明，IL-10在多种癌症中具有重要的免疫调节功能，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌。

基于上述背景，本研究旨在探讨HSF通过IL-10信号通路对肺癌肿瘤微环境中T细胞的调控作用。通过建立小鼠肺癌模型，并使用HSF进行干预，研究者发现HSF能够显著抑制肿瘤生长，并促进CD8+ T细胞的浸润。进一步的实验表明，HSF能够减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）的数量，同时增加幼稚T细胞（CD44lowCD62Lhigh）和中央记忆T细胞（CD44highCD62Lhigh）的比例。这些变化表明，HSF可能通过改善肿瘤微环境的免疫特性，增强T细胞的抗肿瘤能力。

### HSF对T细胞功能的调节作用

为了进一步验证HSF对T细胞功能的影响，研究者在体外对CD8+ T细胞进行了实验。结果显示，HSF能够显著促进CD8+ T细胞的增殖，抑制其凋亡，并增强其分泌IFN-γ和颗粒酶B（GzmB）的能力。这些效应与HSF对IL-10信号通路的调控密切相关。通过Western blot分析，研究者发现HSF能够显著降低肿瘤组织和CD8+ T细胞中IL-10受体（IL-10R）、磷酸化STAT3（p-STAT3）和磷酸化STAT1（p-STAT1）的表达水平。这一发现表明，HSF可能通过抑制IL-10信号通路，促进CD8+ T细胞的活化和功能发挥。

此外，研究者还通过流式细胞术分析了HSF对肿瘤组织中IL-10来源细胞的影响。结果表明，HSF治疗后，肿瘤组织中的IL-10主要来源于B细胞，而非其他免疫细胞。这一发现为HSF的免疫调节机制提供了新的视角，并提示其可能通过抑制B细胞产生的IL-10，从而改善肿瘤微环境的免疫状态。进一步的实验还显示，当IL-10被敲除后，HSF对肿瘤生长的抑制作用显著减弱，这进一步支持了HSF通过调控IL-10信号通路发挥抗肿瘤作用的假设。

### HSF在肺癌治疗中的潜力

综上所述，HSF在肺癌治疗中展现出良好的免疫调节潜力。其通过抑制IL-10信号通路，促进CD8+ T细胞的增殖和功能发挥，从而改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的效果。这一机制为HSF在肺癌治疗中的应用提供了理论依据，并可能为未来开发新的免疫治疗策略提供参考。然而，尽管HSF显示出一定的抗肿瘤活性，但其在临床中的应用仍需进一步研究。例如，HSF的长期效果、其在不同肿瘤类型中的作用差异，以及其与其他免疫治疗手段的协同效应，都是值得深入探讨的问题。

此外，研究者还指出，HSF作为一种传统中药的替代品，可能在未来的癌症治疗中发挥重要作用。其不仅能够增强免疫功能，还可能通过多种途径改善肿瘤微环境，如促进树突状细胞的成熟、诱导巨噬细胞向M1型极化，以及增强自然杀伤细胞（NK细胞）的活性。这些作用可能有助于将原本免疫抑制的“冷”肿瘤微环境转化为更具免疫活性的“热”环境，从而提高免疫治疗的敏感性和疗效。

### 研究的意义与未来展望

本研究不仅揭示了HSF在肺癌治疗中的潜在机制，还为传统中药在现代医学中的应用提供了新的思路。HSF的免疫调节作用可能为其作为免疫治疗的辅助手段提供理论支持，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合使用时，可能进一步增强治疗效果。然而，目前的研究仍存在一定的局限性，例如缺乏对HSF长期作用的评估，以及对肿瘤微环境中其他免疫细胞和信号通路的深入分析。因此，未来的研究需要进一步探索HSF在不同肿瘤类型中的作用机制，并评估其在临床中的应用前景。

总之，HSF在肺癌免疫治疗中的作用机制表明，其通过调控IL-10信号通路，改善肿瘤微环境，从而增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。这一发现不仅为HSF的临床应用提供了科学依据，也为肺癌免疫治疗策略的优化提供了新的方向。随着对HSF研究的不断深入，未来有望将其开发为一种有效的免疫治疗药物，为肺癌患者带来新的治疗选择。