基于质量效应设计的辛伐他汀载转运胶体的开发：优化、特性分析及体内降脂效果评估

《Drug Development and Industrial Pharmacy》：QbD-Guided Development of a Simvastatin-Loaded Transethosomal Gel for Enhanced Transdermal Delivery: Optimization, Characterization, and In Vivo Antihyperlipidemic Evaluation

辛伐他汀转乙交酯体凝胶通过正交中心复合设计优化制备参数，体外显示纳米级粒径（104.9±0.42nm）、高包封效率（79.92±0.19%）、低PDI（0.113±0.45），透皮速率显著高于口服制剂。体内实验证实凝胶可显著降低高脂血症大鼠总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（p<0.05），同时提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），且无刺激性。

　　

摘要

背景

辛伐他汀是一种降脂药物，由于其溶解度低且经过大量首过代谢，口服生物利用度较低。经皮给药可能克服这些限制。

目的

本研究旨在开发、优化并评估一种载有辛伐他汀的经乙醚体凝胶，以增强皮肤渗透性并提高降脂疗效。

方法

通过质量目标产品特性（Quality Target Product Profile）定义了关键质量属性，包括粒径（PS）、包封效率（%EE）和多分散指数（PDI）。采用中心复合设计（Face-Centered Central Composite Design, FCCCD）制备经乙醚体，同时改变大豆磷脂酰胆碱和乙醇的浓度。通过动态光散射（DLS）、扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）对优化后的经乙醚体进行表征。将选定的配方加入到2%（w/v）的卡波波尔凝胶中，并对其pH值、粘度和涂抹性进行评估。还评估了凝胶的体外扩散性和离体皮肤渗透性。通过皮肤刺激研究评估了皮肤安全性。在高脂饮食诱导的高脂血症雄性Sprague Dawley大鼠（每组6只）中，对口服辛伐他汀（10 mg/kg/天）和经乙醚体凝胶（含10 mg辛伐他汀的1 g）的降脂疗效进行了六周的对比试验。

结果

优化后的经乙醚体具有纳米级粒径（104.9 ± 0.42 nm）、高包封效率（79.92 ± 0.19%）和低多分散指数（0.113 ± 0.45），以及负ζ电位（-32.1 ± 0.48 mV）。显微镜观察显示其具有球形单层结构。该凝胶具有增强的渗透性、持续释放特性且无刺激性。体内实验表明，高脂饮食大鼠存在明显的血脂异常，而口服辛伐他汀和经乙醚体凝胶均能改善血脂指标。值得注意的是，与口服辛伐他汀相比，该凝胶在降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）方面效果更显著（p < 0.05）。

结论

载有辛伐他汀的经乙醚体凝胶表现出优异的皮肤递送能力、疗效和安全性，表明其作为纳米技术支持的经皮给药方案在管理高脂血症方面具有潜力。