西黄丸通过调节HIF-1信号通路，在小鼠模型中对免疫检查点抑制剂相关的心肌炎具有保护作用

《Journal of Inflammation Research》：Protective Effect of Xihuang Pill on Immune Checkpoint Inhibitors-Related Myocarditis in a Mouse Model by Regulating the HIF-1 Signaling Pathway

XHW通过代谢组学和转录组学分析证实可减轻PD-1抑制剂诱导的小鼠心肌炎，其机制涉及HIF-1信号通路调控及相关代谢物变化。

　　近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中发挥了重要作用，显著提升了多种恶性肿瘤患者的生存率。然而，这种疗法也伴随着一系列免疫相关不良反应（irAEs），其中心肌毒性尤为严重，不仅影响患者的生活质量，还可能导致致命性心脏事件。因此，探索有效的预防和治疗策略，尤其是基于传统中药的方法，成为当前研究的热点。本研究聚焦于“犀黄丸”（XHW），这是一种在中医临床中广泛应用的传统中药，因其具有抗炎特性而在肿瘤治疗和不良反应缓解方面展现出一定潜力。通过结合代谢组学和转录组学技术，本研究系统地分析了XHW在ICIs诱导的心肌炎模型中的治疗效果及其潜在作用机制。

XHW是由四种中药材组成的复方制剂，包括牛黄、麝香、乳香和没药。这些成分不仅具有抗炎特性，还在心脏保护方面显示出积极的作用。已有研究表明，XHW中的某些活性成分如乳香酸、熊果酸、乙酰-11-酮-β-乳香酸和11-酮-β-乳香酸等，对心脏具有一定的保护作用。然而，目前关于XHW是否能够有效缓解ICIs相关的心脏毒性，以及其作用机制的研究仍较为有限。本研究旨在填补这一知识空白，通过实验验证XHW对ICIs诱导的心肌炎的治疗效果，并进一步揭示其潜在的分子机制。

在实验设计方面，研究者采用了BALB/c小鼠作为模型动物，通过免疫接种小鼠心肌肌钙蛋白I（cTnI）肽段并注射抗PD-1抗体，成功构建了ICIs相关心肌炎的动物模型。随后，将小鼠随机分为五个组，分别接受不同剂量的XHW（0.39、0.78和1.56 mg/kg）进行干预。通过超声心动图评估心脏功能，检测血清中肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）的水平，以判断心肌损伤程度。此外，研究者还利用代谢组学和转录组学技术，深入分析了XHW对小鼠心脏代谢和基因表达的影响。

研究结果表明，XHW能够显著改善ICIs相关心肌炎小鼠的心脏功能，提高左心室射血分数（LVEF）和缩短分数（FS），并有效降低血清中CK和CK-MB的水平。这表明XHW在减轻心肌损伤方面具有积极作用。进一步的代谢组学分析显示，XHW主要通过调节HIF-1信号通路发挥作用，显著上调HIF-1的mRNA表达，同时下调Nppa、Angpt1、Angpt2和Trf等与心脏功能相关的基因表达。此外，研究者还发现，XHW对16种关键代谢物具有显著影响，包括13-十四烷二酸、1-十五酰甘油和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸等。这些代谢物与HIF-1信号通路相关基因之间存在显著的正负相关性，进一步支持了XHW通过该通路发挥治疗作用的假设。

从机制上看，HIF-1信号通路在心肌保护中扮演着关键角色。在缺氧环境下，HIF-1能够抑制细胞凋亡，维持心肌细胞的存活。而在慢性缺氧或心肌梗死等病理状态下，HIF-1的持续表达则有助于促进血管生成，改善心肌供血。本研究中，XHW显著提高了HIF-1的表达水平，这可能有助于增强心肌细胞的抗损伤能力，同时抑制Angpt2等与血管不稳定相关的因子表达，从而减轻心肌炎症反应和血管损伤。此外，Nppa作为心力衰竭的重要标志物，其表达水平的变化反映了心脏功能的改善情况，而XHW的干预有效降低了Nppa的表达，表明其在缓解心力衰竭方面具有潜在价值。

研究还发现，XHW在调节代谢物方面表现出显著的生物学意义。例如，牛磺酸和亚牛磺酸代谢与心肌疾病密切相关，而XHW可能通过调节这一代谢途径，减轻心肌炎引起的代谢紊乱。此外，鞘脂类代谢在心脏功能和结构调节中也起着重要作用，XHW可能通过这一途径减少心肌细胞的死亡和炎症反应。这些发现不仅揭示了XHW在ICIs相关心肌毒性中的治疗作用，还为其作为潜在的治疗药物提供了理论依据。

值得注意的是，尽管XHW在本研究中表现出良好的治疗效果，但其作用机制仍需进一步验证。例如，XHW如何具体调节HIF-1信号通路，以及其关键活性成分在其中的作用仍需深入探讨。此外，XHW作为复方中药，其药代动力学和生物利用度较为复杂，未来研究应关注其体内代谢过程及靶点的识别，以明确其在临床应用中的安全性和有效性。同时，结合多组学分析技术，如基因组学、蛋白质组学和表观遗传学，将进一步深化对XHW作用机制的理解，为开发更有效的治疗策略提供支持。

本研究的意义在于，首次系统地揭示了XHW在ICIs相关心肌毒性中的治疗潜力，并明确了其作用机制。这一发现不仅为ICIs治疗中心肌损伤的管理提供了新的思路，也为传统中药在现代医学中的应用开辟了新的方向。未来的研究应结合临床试验，进一步验证XHW在人体中的治疗效果，并探索其与其他治疗手段的协同作用，以期为癌症患者提供更全面的心脏保护方案。此外，随着对ICIs相关不良反应机制的深入研究，XHW可能成为一种有效的辅助治疗药物，帮助患者更好地应对免疫治疗带来的风险。

在实际应用中，XHW作为一种传统中药，具有一定的优势。它不仅来源于天然药材，具有良好的安全性和耐受性，而且其多靶点作用机制可能有助于减少单一药物治疗的副作用。然而，为了推动其在临床中的广泛应用，仍需进行更多的研究，以明确其作用靶点、最佳剂量和给药方式。此外，还需关注其在不同人群中的个体差异，以及可能的药物相互作用，确保其在临床实践中的有效性与安全性。

综上所述，本研究通过系统的实验设计和多组学分析，揭示了XHW在ICIs相关心肌毒性中的治疗作用及其作用机制。这些发现为未来研究XHW在心肌保护中的应用提供了重要基础，并有望推动其在肿瘤治疗领域的进一步发展。同时，本研究也强调了在探索中药治疗作用时，结合现代科学技术的重要性，以期实现传统医学与现代医学的有机结合，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。