综述：胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中的放射性配体疗法与测序技术：患者视角的综述

《JCO Oncology Practice》：Radioligand Therapy and Sequencing in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Patient Perspective Review

GEP-NETs发病率逐年上升，诊断延迟导致超50%患者确诊时已转移。放射配体疗法（如177Lu-DOTATATE）通过靶向肿瘤生长，在缓解症状、延长生存期方面优于传统支持治疗，但存在恶心、呕吐等副作用。患者更关注生活质量（QoL）而非单纯生存时间，且存在城乡、种族及保险差异导致的医疗资源不均问题。摘要：本文系统分析GEP-NETs患者对放射配体疗法（RLT）的接受度、治疗顺序偏好及医疗资源获取障碍，结合临床研究（如NETTER-1、2）和真实世界数据，揭示RLT疗效与安全性并存的特性，同时指出患者信任缺失、专科资源不足及经济差异是主要治疗障碍。

　　### 神经内分泌肿瘤的现状与挑战

神经内分泌肿瘤（NETs）是一种罕见的肿瘤类型，起源于神经内分泌细胞，主要发生在消化道、胰腺或肺部。Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors（GEP-NETs）是NETs中最常见的亚型，占所有NETs病例的约三分之二。随着医学影像技术和对神经内分泌组织病理学认识的提高，GEP-NETs的发病率在过去几十年中显著上升，尤其是在1975年至2015年间增长了五倍以上。然而，尽管这种疾病变得更为常见，其诊断和治疗仍然面临诸多挑战，包括患者对疾病认知不足、医生对NETs管理经验有限以及治疗方案的复杂性。

GEP-NETs根据其增殖速度被分为三个等级：低度（grade 1）、中度（grade 2）和高度（grade 3）。高度GEP-NETs，如分化良好的神经内分泌瘤或分化差的神经内分泌癌，通常表现出更为严重的临床进展。功能性GEP-NETs会因为激素分泌过多而导致明显的临床症状，而非功能性GEP-NETs则往往表现为缓慢生长的肿瘤以及非特异性症状，如腹部不适。这些症状可能持续多年，严重影响患者的日常生活和生活质量（QoL）。

### GEP-NETs的治疗现状

目前，手术切除是唯一能够治愈GEP-NETs的方法，但许多患者在确诊时已处于晚期或转移阶段，无法接受手术治疗。因此，对于这些患者，系统性治疗成为主要的治疗选择。近年来，随着放射性配体治疗（RLT）的发展，这种治疗方式在GEP-NETs的管理中显示出重要的潜力。RLT通过将放射性同位素与特定的靶向肽结合，直接作用于肿瘤细胞，抑制其生长并延缓疾病进展。

其中，一种常见的RLT药物是Lu-DOTATATE，它结合了放射性同位素Lu-177与一种名为DOTA-TATE的生长抑素类似物。Lu-DOTATATE已被批准用于治疗晚期GEP-NETs，并在临床试验和真实世界研究中显示出良好的疗效和安全性。在NETTER-1试验中，与高剂量最佳支持治疗（BSC）相比，Lu-DOTATATE联合BSC显著延长了无进展生存期（PFS）并提高了反应率。此外，Lu-DOTATATE在青少年患者中的应用也显示出良好的安全性和有效性，为这一群体提供了新的治疗选择。

### 患者对治疗方案的看法

患者在面对GEP-NETs的治疗时，通常会考虑多个因素，包括治疗的安全性、疗效、对生活质量的影响以及治疗的可及性。然而，由于这种疾病的罕见性和医生对其了解的不足，许多患者在诊断前经历了较长的时间，平均延迟长达4-5年。这种延迟不仅影响了疾病的早期干预，也导致了更多患者在确诊时已经进入晚期或转移阶段，增加了治疗的难度。

此外，患者对治疗方案的选择和治疗顺序也存在不同的看法。在一项全球调查中，患者普遍认为，维持独立性和生活质量比延长生存时间更为重要。因此，在制定治疗计划时，医生需要与患者进行充分的沟通，了解他们的治疗目标和优先级。然而，目前仍存在一些证据空白，使得将生活质量数据转化为临床决策仍然具有挑战性。

### 治疗顺序的重要性

随着RLT在GEP-NETs治疗中的应用日益广泛，治疗顺序的优化变得尤为重要。对于某些患者，特别是那些处于中晚期的患者，RLT可能作为一线治疗方案。然而，治疗顺序的选择仍然存在争议，因为目前尚无统一的共识。NETTER-2试验显示，Lu-DOTATATE联合BSC在较高分级的GEP-NETs患者中表现出良好的疗效，但具体的治疗顺序仍需进一步研究。

此外，关于RLT的再次使用，即所谓的“ retreatment”，也有一定的研究正在进行。在NET RETREAT试验中，研究人员正在评估患者在接受一次RLT治疗后是否可以再次接受该治疗。这一研究的结果将有助于明确RLT在长期治疗中的作用。

### 治疗选择中的挑战与机遇

尽管RLT为GEP-NETs患者提供了新的治疗选择，但在实际应用中仍然存在一些障碍。首先，患者对治疗安全性的担忧可能会影响他们对RLT的接受程度。尽管Lu-DOTATATE在临床试验中显示出良好的安全性，但部分患者仍可能对放射性治疗产生恐惧。其次，治疗的可及性也是一个重要问题，特别是在某些地区或特定人群中，如少数族裔或农村地区的患者。

在一项全球调查显示，少数族裔患者在治疗选择和预后方面存在显著差异。例如，美国的黑人患者在诊断时往往处于更晚期的阶段，并且在整体生存率和胰腺NET特异性生存率方面不如白人患者。这种差异可能与遗传、诊断方法或社会经济状况有关。此外，保险状况也是影响治疗可及性的重要因素，许多无保险的患者难以获得必要的治疗，包括RLT。

### 患者教育与沟通的重要性

患者教育和有效沟通在治疗决策中扮演着至关重要的角色。研究表明，患者对疾病的了解程度与他们的治疗依从性和生活质量密切相关。因此，提供易于理解的疾病信息、治疗方案和心理支持对于改善患者的治疗体验和预后具有重要意义。患者通常更倾向于通过网络资源、支持团体和社交媒体获取信息，而这些渠道在提高疾病意识和治疗知识方面发挥了积极作用。

在一项关于患者治疗体验的研究中，发现许多患者在与医生沟通时感到不被理解或被忽视。这可能导致他们对治疗方案产生疑虑，甚至影响他们的治疗依从性。因此，医生在与患者沟通时，需要充分考虑他们的需求和价值观，采用共享决策模式，以提高治疗的个性化和有效性。

### 治疗的未来方向

随着对GEP-NETs的研究不断深入，新的治疗方法和治疗顺序的探索也在持续进行。未来，医生和研究人员需要进一步了解患者的需求和偏好，以制定更加个性化的治疗方案。此外，提高患者对治疗安全性的认知、改善治疗的可及性以及加强医生与患者之间的沟通，将是改善GEP-NETs患者治疗体验和预后的重要方向。

总之，GEP-NETs的治疗是一个复杂的过程，涉及多个方面。患者对治疗方案的看法、治疗顺序的选择以及治疗的可及性都是影响治疗效果的重要因素。通过加强患者教育、改善医生与患者之间的沟通以及提高治疗的可及性，可以更好地满足患者的需求，提高他们的生活质量，并延长生存期。