Enfortumab Vedotin在已接受过治疗的晚期乳腺癌患者中的II期EV-202研究

《JCO Oncology Advances》：Enfortumab Vedotin in Patients With Previously Treated Advanced Breast Cancer in the Phase II EV-202 Study

抗肿瘤抗体偶联药物恩夫替尼韦dotin（EV）在激素受体阳性/HER2阴性及三阴性乳腺癌中的II期多中心研究显示，HR+/HER2?组ORR 15.6%，TNBC组ORR 19.0%，均未达预设阈值，但中位OS达19.75个月（HR+/HER2?）和12.91个月（TNBC）。主要不良反应包括皮疹、瘙痒、疲劳等，与既往报道一致。

　　### 背景与研究意义

乳腺癌（Breast Cancer, BC）是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）的数据，乳腺癌的发病率和死亡率在不同地区存在显著差异，但在全球范围内，其对女性健康构成了重大威胁。为了提高乳腺癌的治疗效果，研究人员不断探索新的药物和治疗策略，特别是在晚期或转移性（locally advanced or metastatic, la/m）乳腺癌的治疗领域。晚期乳腺癌患者通常已经接受过多种治疗手段，包括内分泌治疗、靶向治疗、化疗以及免疫治疗，但这些疗法在部分患者中可能无法取得理想的疗效，甚至出现耐药性，使得临床治疗面临巨大挑战。

在这一背景下，抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）作为一种新型的靶向治疗手段，受到了广泛关注。ADCs通过将化疗药物精准地靶向肿瘤细胞表面的特定抗原，减少了对正常组织的毒性，提高了治疗的特异性与疗效。其中，enfortumab vedotin（EV）是一种针对nectin-4的ADC药物，其在尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）中的应用已显示出良好的疗效和可接受的安全性。然而，对于EV在乳腺癌中的治疗效果，目前的研究尚不充分。因此，开展针对晚期乳腺癌患者的EV治疗研究具有重要意义。

EV-202是一项多中心、多队列、开放标签的II期临床试验，旨在评估EV单药治疗在晚期乳腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。研究纳入了在既往治疗后出现疾病进展、复发或因毒性而停止治疗的晚期乳腺癌患者，包括激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）乳腺癌和三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）。该研究的目的是探索EV是否能成为晚期乳腺癌治疗的新选择，并为后续的临床试验提供数据支持。

### 研究设计与患者纳入标准

EV-202研究采用了一种贝叶斯最优设计（Bayesian optimal design），这是一种在II期临床试验中常用于评估抗肿瘤药物有效性的统计方法。该设计允许研究者根据中期分析结果调整研究策略，以优化样本量和疗效评估的准确性。研究中，每个队列的中期分析是在有20名可评估患者的情况下进行的，而最终的分析则依据预设的反应率阈值。例如，在HR+/HER2?乳腺癌队列中，若在中期分析中达到或超过4名患者确认出现完全缓解（CR）或部分缓解（PR），则继续纳入患者直至达到计划的20人样本量；而在TNBC队列中，若达到或超过3名患者确认出现CR或PR，则继续纳入患者，直到达到最终的10人阈值。

为了确保研究的科学性和伦理性，所有研究方案和修改均需经过机构审查委员会（Institutional Review Board, IRB）或独立伦理委员会（Independent Ethics Committee）的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》和国际协调会议（ICH）的临床试验指南。每位患者在进行任何研究相关操作前，均需签署知情同意书，以确保其在充分了解研究内容和潜在风险的前提下自愿参与。

在患者选择方面，EV-202研究纳入了符合特定标准的成年患者。所有患者均需满足以下条件：根据RECIST v1.1标准，具有可测量的疾病；可获得用于检测的存档肿瘤组织（或在治疗开始前同意接受肿瘤活检）；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态评分为0或1；并且在最后一次治疗后出现影像学上的疾病进展。对于HR+/HER2?乳腺癌患者，研究要求其为激素受体阳性（HR+定义为通过免疫组化（IHC）检测到至少1%的细胞表达雌激素受体或孕激素受体）且不是进一步激素治疗的候选者；而对于TNBC患者，研究要求其为三阴性（即缺乏激素受体和HER2表达），具体定义为通过IHC检测显示ER和孕激素受体均未表达（<1%）且HER2表达为0或1+，或在HER2 2+的情况下通过荧光原位杂交（FISH）检测显示未扩增。此外，所有患者必须接受过至少一线标准的细胞毒性治疗，且未接受超过两线的细胞毒性治疗。

### 治疗方案与评估方法

EV-202研究中，患者接受EV单药治疗，剂量为1.25 mg/kg，每28天进行一次静脉注射（IV），在第1、8和15天进行给药，直到满足至少一个停药标准。在治疗期间，患者需要定期进行影像学评估，以监测肿瘤的变化。影像学评估在基线期进行，随后每8周（±7天）进行一次，直至出现影像学确认的疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、退出研究或失访。对于出现临床获益的患者，治疗可以中断，但中断时间不得超过8周（即两个周期），并在中断后继续治疗。

在疗效评估方面，研究的主要终点是研究者评估的确认客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），即根据RECIST v1.1标准确认的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的比例。次要终点包括缓解持续时间（Duration of Response, DOR）、疾病控制率（Disease Control Rate, DCR，即CR、PR或稳定疾病的比例）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）。此外，研究还评估了药物的安全性，包括不良事件（Adverse Events, AEs）的发生率、严重程度以及对治疗的影响。

在安全性评估方面，研究采用《医学词典用于监管活动》（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）第24版（用于HR+/HER2?乳腺癌患者）或第25版（用于TNBC患者）对不良事件进行分类，并根据《国家癌症研究所通用术语标准》（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）第4.03版进行分级。研究还关注了特定的不良事件，如皮肤反应、周围神经病变、干眼症、高血糖等，并评估了这些事件的发生率和严重程度。

### 研究结果与疗效分析

在HR+/HER2?乳腺癌队列中，共有45名女性接受了EV治疗。研究者评估的确认ORR为15.6%（95% CI：6.49%至29.46%），其中7名患者达到了确认的PR。虽然ORR未达到预设的≥12名患者的阈值，但其他疗效指标显示出一定的潜力。例如，中位DOR为7.23个月（3.52至7.23），中位PFS为5.39个月（3.35至5.68），中位OS为19.75个月（12.81至NE）。这些结果表明，EV在HR+/HER2?乳腺癌患者中具有一定的抗肿瘤活性，尽管其疗效尚未达到预期标准。

在TNBC队列中，共有42名女性接受了EV治疗。研究者评估的确认ORR为19.0%（95% CI：8.60%至34.12%），其中8名患者达到了确认的PR。同样，ORR未达到预设的≥10名患者的阈值，但其他疗效指标也显示出积极的趋势。中位DOR为3.78个月（1.87至3.94），中位PFS为3.52个月（2.10至4.63），中位OS为12.91个月（10.28至NE）。此外，探索性亚组分析显示，在接受过Sacituzumab Govitecan（SG）治疗的TNBC患者中，确认的ORR为14.3%（1.78%至42.81%），而未接受过SG的患者为21.4%（8.30%至40.95%）。尽管这些结果可能受到样本量较小的限制，但它们仍然表明EV在TNBC患者中具有一定的治疗潜力。

值得注意的是，尽管EV在HR+/HER2?乳腺癌和TNBC患者中均显示出一定的抗肿瘤活性，但其疗效并未达到预设的ORR阈值。这可能与研究设计、患者群体的异质性或EV本身的治疗效果有关。然而，EV在两项关键研究（SG在TROPiCS-02和ASCENT中）中的中位OS分别为14.4个月和12.1个月，与EV-202研究中的中位OS（19.75个月和12.91个月）相比，显示出一定的优势。此外，EV在TNBC中的中位OS（12.91个月）与KEYNOTE-355研究中接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗的患者中位OS（17.2个月）相近，这表明EV可能为晚期TNBC患者提供一种新的治疗选择。

### 安全性分析

在HR+/HER2?乳腺癌队列中，所有患者均出现了至少一项治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的不良事件包括疲劳（44.4%）、瘙痒（42.4%）、斑丘疹性皮疹（40.0%）、恶心（37.8%）、腹泻（22.2%）、干皮肤（22.2%）、味觉障碍（22.2%）、脱发（20.0%）、AST升高（17.8%）、ALT升高（17.8%）、便秘（15.6%）、食欲减退（15.6%）和周围感觉神经病变（15.6%）。其中，有20名患者（44.4%）出现了≥3级的TRAEs，具体包括7名患者（15.6%）出现斑丘疹性皮疹，3名患者（6.7%）出现AST升高和瘙痒，2名患者（4.4%）出现红斑和腹痛。此外，有2名患者（2.2%）出现了4级TRAEs，包括中性粒细胞减少和高血糖。TRAEs导致了15名患者（33.3%）的剂量减少、20名患者（44.4%）的剂量中断，以及5名患者（11.1%）的治疗终止。治疗终止的主要原因是疾病进展，共发生于29名患者（64.4%）。

在TNBC队列中，97.6%的患者（41/42）出现了至少一项TRAEs，最常见的不良事件包括恶心（38.1%）、瘙痒（33.3%）、味觉障碍（31.0%）、斑丘疹性皮疹（31.0%）、脱发（28.6%）、疲劳（28.6%）、干皮肤（26.2%）、AST升高（23.8%）、食欲减退（23.8%）、ALT升高（21.4%）、周围感觉神经病变（21.4%）和贫血（16.7%）。其中，12名患者（28.6%）出现了≥3级的TRAEs，包括3名患者（7.1%）出现中性粒细胞减少（其中2名患者为3级，1名为4级），以及2名患者（4.8%）出现AST升高和白细胞减少。值得注意的是，TNBC队列中仅有一名患者（2.4%）出现了4级TRAEs，即中性粒细胞减少。TRAEs导致了12名患者（28.6%）的剂量减少和15名患者（35.7%）的剂量中断，但无患者因TRAEs而终止治疗。治疗终止的主要原因是疾病进展，共发生于35名患者（83.3%）。

从总体来看，EV在乳腺癌队列中的安全性与在晚期尿路上皮癌（la/m UC）中观察到的类似。尽管部分患者出现了较为严重的不良事件，但大多数为轻度或中度，且未发现新的安全信号。此外，EV在乳腺癌中的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）参数与在la/m UC中的结果相似，这表明其在不同肿瘤类型中的代谢和分布特性可能具有一定的共性。

### 临床意义与研究局限性

EV-202研究的结果表明，尽管EV在晚期乳腺癌患者中显示出一定的抗肿瘤活性，但其疗效并未达到预设的ORR阈值。这一结果可能受到多种因素的影响，包括患者群体的异质性、既往治疗的多样性以及研究设计的限制。此外，研究中未设置对照组，仅采用单臂设计，这使得疗效的比较受到一定限制，因为无法直接与接受其他治疗的患者进行对比。因此，未来的临床研究需要采用随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）来进一步验证EV的疗效和安全性。

另一方面，研究发现nectin-4的表达水平与患者的最佳总体反应（Best Overall Response, BOR）之间没有明显的相关性。这表明，EV可能对不同nectin-4表达水平的患者均具有一定的治疗价值，而不仅仅是针对nectin-4高表达的患者。这一发现为EV在更广泛乳腺癌患者中的应用提供了理论依据。

尽管EV在乳腺癌中的疗效和安全性尚未达到预期，但其在晚期乳腺癌治疗中的潜力仍然值得关注。尤其是在既往治疗无效或出现耐药性的患者中，EV可能为他们提供一种新的治疗选择。此外，EV在乳腺癌中的表现与在尿路上皮癌中的结果相似，这进一步支持了其在不同肿瘤类型中的广泛应用前景。

### 未来研究方向与临床应用前景

EV-202研究的结果表明，EV在晚期乳腺癌中的治疗潜力值得进一步探索。虽然其疗效未达到预设的ORR阈值，但其在延长患者生存期和控制疾病进展方面表现出一定的优势。未来的研究可以考虑将EV与其他治疗手段联合使用，以提高其疗效。例如，EV可以与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，以增强抗肿瘤免疫反应。此外，EV还可以与化疗药物或靶向治疗药物联合使用，以克服耐药性并提高治疗效果。

从临床应用的角度来看，EV可能成为晚期乳腺癌患者治疗方案的一部分，尤其是在传统治疗无效或患者无法耐受其他药物的情况下。然而，由于EV的疗效尚未达到预期，其在临床中的应用仍需谨慎。未来的临床试验应重点关注EV在不同乳腺癌亚型中的疗效差异，并探索其与其他药物的联合治疗策略。此外，还需要进一步研究EV在不同患者群体中的安全性，以确保其在临床实践中的广泛应用。

总体而言，EV-202研究为晚期乳腺癌的治疗提供了新的思路和数据支持。尽管其疗效未达到预期，但其在延长患者生存期和改善生活质量方面的潜力仍然值得进一步研究。随着更多临床试验的开展，EV可能成为晚期乳腺癌治疗的重要选择之一。