Acoramidis在野生型及变异型转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病中的疗效：来自ATTRibute-CM研究及其开放标签扩展试验的结果

《JAMA Cardiology》：Efficacy of Acoramidis in Wild-Type and Variant Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: Results From ATTRibute-CM and Its Open-Label Extension

研究比较了阿卡米迪斯对野生型（ATTRwt-CM）和变体型（ATTRv-CM）转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者的疗效，结果显示两组在生存率和心血管住院率降低方面均显著优于对照组，且在42个月随访中效果持续。

　　

关键点

问题　　acoramidis在野生型（ATTRwt-CM）和致病性/可能致病性变异型（ATTRv-CM）的转甲状腺素淀粉样心肌病患者中的疗效是否相似？

研究结果　　在这项研究中，611名参与者中，9.6%患有ATTRv-CM，在30个月试验结束时，其全因死亡率和首次心血管住院率的降低幅度与ATTRwt-CM患者相似。在继续参与开放标签扩展研究的380名参与者中，7.1%患有ATTRv-CM，他们在42个月随访期间的全因死亡率降低幅度也与ATTRwt-CM患者相似。

意义　　在随机接受acoramidis治疗并继续参与开放标签扩展研究的患者中，ATTRv-CM和ATTRwt-CM患者的全因死亡率及心血管住院率的降低幅度相似。

摘要

重要性　　转甲状腺素淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种由转甲状腺素（TTR）错误折叠引起的进行性疾病，可分为野生型（ATTRwt-CM）和变异型（ATTRv-CM）。p.Val142Ile变异是美国最常见的变异类型，与疾病快速进展和死亡率增加相关。Acoramidis能够几乎完全（≥90%）稳定TTR蛋白，并在30个月的ATTRibute-CM试验以及正在进行的开放标签扩展研究（OLE）中显示出临床益处。

目的　　评估acoramidis在ATTRwt-CM、ATTRv-CM以及不同变异亚组（p.Val142Ile和非p.Val142Ile）中的疗效。

设计、研究环境和参与者　　这项国际多中心、III期、随机安慰剂对照研究于2019年4月至2023年5月进行，目前开放标签扩展研究（OLE）仍在进行中（截至第42个月）。ATTRibute-CM共纳入632名ATTR-CM患者；其中611名患者被纳入修改后的意向治疗（mITT）人群。有380名患者继续参与了OLE研究。数据分析时间为2025年1月至2025年7月。

干预措施　　每日两次口服712毫克acoramidis或安慰剂，持续30个月，随后进行12个月的开放标签治疗。

主要结局指标　　全因死亡率（ACM）、心血管相关住院率（CVH）、血清TTR水平、6分钟步行距离、堪萨斯城心肌病问卷总体评分，以及ATTRwt-CM和ATTRv-CM患者的N端B型利钠肽水平。在包括p.Val142Ile变异亚组在内的各亚组中进行了事后分析。

结果　　共有552名野生型ATTR-CM患者（平均[标准差]年龄78[6.3]岁；92.0%为男性，8.0%为女性）和59名变异型ATTR-CM患者（平均[标准差]年龄73[7.7]岁；77.3%为男性，22.7%为女性）被随机分组（mITT人群），其中包括35名p.Val142Ile变异患者。在30个月时，野生型组和变异型组患者的ACM/CVH发生率均显示出一致的疗效；在42个月时，acoramidis使ATTRwt-CM患者的ACM/首次CVH风险降低了31%（风险比[HR]为0.69；95%置信区间[95% CI]为0.52-0.90；P=0.007），使ATTRv-CM患者的ACM风险降低了59%（HR为0.41；95%置信区间[95% CI]为0.21-0.81；P=0.01）。在42个月时，ATTRwt-CM组的ACM风险比降低至0.70（95%置信区间[95% CI]为0.50-0.98；P=0.04），ATTRv-CM组的ACM风险比降低至0.41（95%置信区间[95% CI]为0.19-0.93；P=0.03）。无论是ATTRwt-CM还是ATTRv-CM患者，各次要结局指标均显示出一致的治疗益处。在p.Val142Ile变异亚组与非p.Val142Ile变异亚组中，30个月和42个月时的ACM/CVH发生率也显示出一致的治疗益处。

结论与意义　　acoramidis在ATTRwt-CM和ATTRv-CM组中均表现出一致的治疗效果。这些结果提示需要进一步研究以更全面地了解acoramidis在各种变异亚组中的治疗效果。

试验注册信息　　ClinicalTrials.gov注册编号：NCT03860935；NCT04988386