双相情感障碍中的动态ALFF和动态Reho：遗传关联及其在诊断和治疗中的预测价值

《Artificial Intelligence in Medicine》：Dynamic ALFF and Dynamic Reho in Bipolar Disorder: Genetic Links and Predictive Value for Diagnosis and Therapy

双相情感障碍（BD）患者静息态fMRI的动态局部脑活动分析显示，基线时患者右侧Calcarine gyrus的dReho和左侧优势/中额回的dALFF存在显著差异，治疗后无改善。SVM模型在BD诊断中表现良好（AUC分别为0.83和0.71），转录组关联发现171个基因与dReho、240个基因与dALFF相关，涉及突触和免疫通路。

　　本研究旨在探讨双相情感障碍（BD）患者在基线状态和接受三个月药物治疗后的局部脑功能活动变化，并评估其在诊断和治疗预测中的潜在价值。同时，研究还探索了这些异常的动态局部活动模式与临床症状、相关基因以及生物学通路之间的联系。通过结合神经影像学与转录组学数据，研究者希望揭示BD的分子机制，从而为该疾病的系统生物学研究提供新的视角。

双相情感障碍是一种慢性精神疾病，其主要特征是情绪高涨（躁狂）、情绪低落（抑郁）以及混合状态的交替出现。该疾病具有高度的遗传性，且通常在青少年时期首次发病，导致严重的功能障碍和生活质量下降。BD的全球12个月患病率约为1.5%，男女患病率无明显差异，但10至19岁年龄段的发病率最高。此外，BD患者平均寿命缩短约12.9年，其中心血管疾病和代谢综合征是主要的致死原因。这些因素表明，BD不仅对个体健康构成重大威胁，也对社会整体健康状况产生深远影响。因此，寻找有效的神经影像学生物标志物对于BD的早期诊断和精准治疗具有重要意义。

传统的静止态功能磁共振成像（fMRI）研究中，通常采用静态的低频波动幅度（ALFF）和区域同质性（Reho）指标来评估局部脑活动的强度和同步性。这些静态指标在描述多种精神和神经疾病的神经活动模式方面发挥了重要作用。然而，近年来的研究表明，自发脑活动具有动态性和非平稳性，其时间上的变化可能携带重要的生理和病理信息。传统的静态方法在计算过程中将整个扫描时间段内的信号进行平均，从而掩盖了这些时间变化的特征。这种方法的局限性尤其在研究BD时显得突出，因为一些理论认为BD的核心病理机制与脑功能的时间组织和稳定性异常有关。因此，静态指标可能无法全面反映大脑活动的异常情况。

为了克服这一局限，研究者采用滑动窗口方法计算动态ALFF和动态Reho，以量化局部活动和同步性的时变特征。这种方法能够捕捉大脑在不同时间点上的波动和状态转换，从而更准确地反映大脑功能的动态变化。动态神经影像学方法在揭示如重度抑郁症和阿尔茨海默病等疾病的功能异常方面显示出更高的敏感性。相较于静态指标，动态指标提供了更细致的视角，有助于理解大脑功能的时间变化，并为传统的静态指标提供补充信息。此外，支持向量机（SVM）作为一种监督机器学习算法，在个体层面的高精度分类和预测方面具有广泛应用。SVM在临床诊断应用中展现出巨大的潜力，尤其是在识别和预测BD的临床特征方面。

本研究的参与者共170人，包括82名BD患者和88名健康对照者（HC）。BD患者来自佛山市第三人民医院的精神科，而HC则来自本地社区和健康检查中心。所有参与者均满足以下纳入标准：年龄在18至55岁之间，右利手，接受至少六年正规教育。BD的诊断依据为《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的标准，而HC则通过健康评估筛选。研究者在数据收集过程中排除了五名BD患者和五名HC，由于头部运动过大，最终样本包括77名BD患者和83名HC。其中，38名BD患者完成了三个月的随访评估。在年龄、性别和教育水平方面，各组之间未观察到显著差异，详细数据见附表S3至S5。

在研究过程中，BD患者接受三个月的药物治疗，随后的研究结果显示，治疗后临床症状有所改善，但并未观察到显著的脑活动变化。SVM模型在分类和治疗反应预测方面表现出中等的判别性能，其曲线下面积（AUC）分别为0.83（dALFF）和0.71（dReho）。跨样本的转录组分析发现，经过Bonferroni校正后，与dReho和dALFF变异相关的潜在基因分别为171和240个，这些基因主要富集于广泛的突触和免疫相关通路。这些发现表明，dReho和dALFF的变化可能与BD的病理机制密切相关，并为BD的分子基础研究提供了新的线索。

此外，研究者还探讨了BD患者的脑活动变化与基因表达模式之间的关系。由于BD具有强烈的遗传基础，其遗传率估计约为70%。全基因组关联研究（GWAS）已经揭示了多个与神经影像学表型相关的遗传变异。鉴于脑活动受到特定区域基因表达的影响，将转录组数据与神经影像学特征相结合，可以为分子生物学与系统神经科学之间的桥梁建设提供可行策略。资源如“艾伦人类大脑图谱”（Allen Human Brain Atlas, AHBA）使得在全脑层面进行这种整合研究成为可能。影像转录组学提供了一种新颖的框架，通过多尺度分析将分子结构与精神和神经疾病在系统层面的表型特征联系起来。影像转录组学的可靠性和可重复性已在前期研究中得到验证，并被应用于探索如惊恐障碍和重度抑郁症等精神疾病的分子基础。

在讨论部分，研究者指出，本研究旨在揭示BD患者动态区域神经活动（dReho和dALFF）的变化，并探索其潜在的分子机制。研究结果表明，多个脑区的活动变化与特定的基因表达模式和生物学通路密切相关。值得注意的是，研究团队此前对该研究对象进行了纵向研究，探讨了BD患者的半球特异性以及其与相关基因表达之间的关系。这些研究进一步支持了动态神经影像学在揭示BD病理机制中的重要性。

研究的结论指出，本研究揭示了BD患者脑活动的动态变化，主要涉及右枕叶沟、左额上回、右海马和左额中回。SVM分析进一步表明其在BD诊断和机制理解中的潜在价值。在三个月的治疗后，临床症状显示出显著改善，但脑活动的变化并未观察到显著变化。此外，研究结果还表明，dReho和dALFF的变化可能与BD的病理机制密切相关，并为该疾病的分子基础研究提供了新的视角。然而，研究者也指出，由于样本量较小、随访脱落率较高以及缺乏外部验证，研究结果应谨慎解读。

在伦理声明部分，研究者明确指出，本研究涉及的人类参与者研究已经获得佛山市第三人民医院伦理委员会的批准（编号：FSSY-LS201913）。在资金支持方面，本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（项目编号：2023A1515140092）、广东省医学科技研究基金项目（编号：A2024206）以及国家自然科学基金（项目编号：82171508）的支持。在作者贡献声明部分，研究者列出了各自的贡献，包括撰写、软件开发、方法学设计、资源提供、验证、调查和项目管理等。在利益冲突声明部分，研究者表示，本研究在进行过程中没有涉及任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系。在致谢部分，研究者表示没有特别致谢的内容。在财务披露部分，研究者同样表示没有相关财务披露的内容。