综述：适配体在食管癌诊断、治疗和药物递送方面的进展

《Beilstein Journal of Nanotechnology》：Advances of aptamers in esophageal cancer diagnosis, treatment and drug delivery

食管癌（EC）早期诊断困难且治疗面临耐药问题，aptamers因其高靶向性和多功能性成为研究热点。本文综述aptamers在EC中的应用，包括作为生物传感器实现早期无创诊断（如EGFR、HER2靶向金纳米颗粒传感器和荧光探针）、靶向治疗（如SOX2、SPP1、p37/TLR4靶向肽/核酸aptamer抑制肿瘤通路或病原体感染）以及药物递送系统（如aptamer-DOX复合物、RNA纳米结构递送化疗药物和siRNA）。挑战包括aptamer稳定性、细胞穿透性及纳米载体生物相容性优化。

　　近年来，食管癌（Esophageal Cancer, EC）因其高发病率和差预后，成为全球范围内癌症治疗领域关注的重点之一。食管癌主要包括食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）和食管腺癌（Esophageal Adenocarcinoma, EAC），其发生与多种病理机制和风险因素密切相关。尽管传统的内镜检查仍是确诊食管癌的主要手段，但其高成本和对患者主观配合度的要求限制了其在大规模筛查中的应用。因此，寻找更加高效、便捷且经济的诊断和治疗手段成为科研界的迫切需求。在此背景下，适配体（Aptamers）和纳米载体技术的出现为食管癌的诊断、治疗和靶向药物递送提供了新的可能性。

适配体是一种通过“系统进化配体的指数富集”（SELEX）技术筛选出的寡核苷酸或肽序列，具有高度的靶向特异性、亲和力以及良好的结构可塑性。它们能够与特定的靶标（如蛋白质、基因、小分子等）进行高亲和力结合，从而在诊断和治疗中发挥重要作用。适配体作为生物传感器，结合纳米材料和信号放大技术，可以实现对食管癌相关生物标志物的高灵敏度检测，为早期诊断提供有力支持。此外，适配体还被广泛用于靶向药物递送系统，通过与药物或基因治疗分子结合，实现对癌细胞的精准靶向，提高治疗效果并减少非特异性副作用。

在诊断方面，基于适配体的传感器技术，如金纳米颗粒适配体传感器和荧光适配体传感器，已在食管癌研究中展现出巨大潜力。金纳米颗粒能够通过与适配体结合，实现对EGFR、HER2等关键癌标志物的检测。这些传感器具有微创或无创的检测特点，可以利用血液或尿液等易获取的样本进行诊断，有助于提高检测的便捷性和可及性。然而，单个生物标志物的检测可能存在一定的局限性，因此研究者建议采用多标志物联合检测的方法，以提高诊断的准确性和可靠性。例如，一项研究表明，结合多种标志物的检测模型能够更精准地识别食管癌的发生和发展。

在治疗方面，适配体被用作靶向治疗药物的载体，通过特异性结合靶标，实现对癌细胞的精准干预。已有研究表明，针对SOX2、HER2、SPP1等关键蛋白的适配体，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。其中，SOX2作为食管鳞状细胞癌的关键调控因子，其表达水平与肿瘤进展密切相关。研究者通过筛选出特异性靶向SOX2的适配体，如P42和P58，发现它们在抑制肿瘤细胞活性方面具有显著效果。然而，适配体的临床应用仍面临诸多挑战，如靶标识别的复杂性、药物穿透细胞膜的困难以及在体内稳定性不足等问题。为此，研究者正在探索多种改进策略，如引入细胞穿透肽、进行化学修饰或结合纳米载体技术，以提高适配体的治疗效果和临床转化可能性。

在药物递送方面，适配体与药物或纳米载体的结合，使得药物能够更有效地靶向肿瘤组织，减少对正常组织的毒性。例如，研究者开发了一种基于AS1411适配体的纳米药物递送系统，该系统能够将P-糖蛋白（P-gp）抑制剂与化疗药物结合，实现对肿瘤细胞的高效药物递送。这种递送系统利用适配体对癌细胞表面蛋白（如核仁蛋白）的高亲和力，提高了药物在肿瘤部位的累积效率，并通过基因沉默技术抑制P-gp介导的药物外排，从而克服多药耐药（MDR）问题。此外，研究者还尝试通过将适配体与小分子药物、siRNA或微小RNA（miRNA）结合，开发多功能的靶向药物递送平台，以提升治疗效果并降低副作用。

尽管适配体在食管癌的诊断和治疗中展现出诸多优势，但其临床转化仍面临一些技术瓶颈。例如，适配体容易被体内的核酸酶降解，且其分子量较大，导致在体内的半衰期较短。为了解决这些问题，研究者提出了多种优化策略，如通过化学修饰提高适配体的稳定性和耐酶性，或利用纳米载体保护适配体免受降解，延长其在体内的循环时间。此外，适配体的靶向能力也受到其分子大小和结构的限制，因此研究者正在探索结合多种靶向机制（如多价适配体、多靶点适配体等）的方法，以提高适配体的靶向效率和治疗效果。

在实际应用中，适配体技术还面临一些监管和临床验证的挑战。目前，全球范围内仅有少数适配体药物获得批准，如Pegaptanib和Avacincaptad pegol，主要用于其他类型的癌症治疗。因此，如何在食管癌领域推动适配体药物的临床转化，仍需进一步的研究和验证。此外，适配体的生产成本和制备工艺也是影响其大规模应用的重要因素。研究者正在通过优化适配体的筛选和修饰方法，提高其生产效率和经济性。

综上所述，适配体技术在食管癌的诊断、治疗和药物递送中展现出巨大的潜力。然而，为了实现其临床转化，仍需在提高适配体的稳定性、增强其靶向能力以及优化其生产成本等方面进行深入研究。随着生物技术、纳米技术和药物递送系统的不断发展，适配体有望成为未来食管癌治疗的重要工具，为患者提供更加精准、高效和安全的治疗方案。