LncRNA CRYBG3通过p53/HSF1/TRAP1轴调控非小细胞肺癌细胞的适应性放射抵抗

《Biocell》：LncRNA CRYBG3 Regulates Adaptive Radioresistance in Non-Small Cell Lung Cancer Cells through the p53/HSF1/TRAP1 Axis

本文系统综述了造血系统癌症干细胞（HCSCs）的生物学特性、耐药机制及其在白血病、淋巴瘤等疾病中的核心作用。重点分析了HCSCs的基因突变（如DNMT3A、 FLT3）、表观遗传异常（如H3K27me3）、代谢重编程（OXPHOS依赖）及免疫逃逸（PD-L1、TIM-3）等机制。提出了靶向CD47、CD123、CD33等表面标志物的抗体药物偶联物（如IMGN632）、双特异性抗体（如AMG330）及CAR-T/NK细胞疗法等创新治疗策略，并探讨了联合PD-1/TIM-3抑制剂、病毒治疗（如myxoma病毒）及异体干细胞移植（GVHD优化方案）的综合疗法。研究强调需通过多组学技术实现HCSCs的精准分型，并开发具有免疫原协同效应的疗法以克服耐药性。

　　在现代医学领域，血液系统恶性肿瘤的治疗正面临诸多挑战。这类疾病，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，其治疗难点在于癌细胞的异质性、对传统疗法的抵抗以及复发率较高。其中，血液癌干细胞（Hematological Cancer Stem Cells, HCSCs）作为癌细胞中的一个特殊亚群，因其具有自我更新能力、免疫逃逸特性以及对治疗的抵抗性，成为研究的热点。HCSCs不仅推动了肿瘤的进展，还对治疗效果产生重大影响，使得现有的治疗手段难以达到长期缓解甚至治愈的目标。因此，针对HCSCs的免疫治疗策略成为当前研究的重要方向。

### HCSCs的特性及其在血液癌症中的作用

HCSCs具有多种生物学特性，这些特性使其在血液癌症中发挥关键作用。首先，HCSCs具有自我更新能力，能够维持癌细胞群体的稳定，同时在治疗过程中逃避清除。其次，它们具有免疫逃逸能力，能够抑制免疫细胞的活性，从而避免被免疫系统识别和攻击。此外，HCSCs还表现出对常规治疗的抵抗性，这使得它们在肿瘤复发和耐药性方面成为主要诱因。这些特性表明，HCSCs不仅是血液癌症的驱动因素，还可能成为治疗失败的核心原因。

在分子层面，HCSCs表现出与正常造血干细胞（HSCs）显著不同的基因和表观遗传修饰。这些修饰包括染色体异常、基因突变、表观遗传调控以及代谢特征的变化。例如，HCSCs中某些关键基因如NPM1、DNMT3A、FLT3、RUNX1、TET2等的突变，与肿瘤的形成和进展密切相关。此外，表观遗传调控机制，如组蛋白修饰和DNA甲基化，也影响HCSCs的活性和功能。这些分子机制使得HCSCs能够适应复杂的肿瘤微环境，维持其生存和增殖能力。

在代谢方面，HCSCs表现出独特的代谢特征。它们可能更依赖于氧化磷酸化（OXPHOS）和线粒体代谢，而非通常的糖酵解途径。这种代谢适应性使HCSCs能够抵御化疗和靶向治疗，同时也促进了其耐药性。此外，HCSCs的代谢可塑性，使其能够根据环境变化调整能量代谢方式，从而在治疗压力下维持生存。

### 肿瘤微环境对HCSCs的影响

HCSCs的生存和增殖受到肿瘤微环境（TME）的深刻影响。在骨髓和淋巴器官中，HCSCs利用TME中的支持性因素，如特定的细胞因子、细胞外基质和免疫细胞，以维持其活性和耐药性。例如，骨髓中的基质细胞、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）能够为HCSCs提供保护，促进其增殖并减少其对治疗的敏感性。这些细胞通过分泌抑制性分子如TGF-β和IL-10，为HCSCs创造一个“免疫特权”微环境，使其能够逃避免疫监视。

在某些情况下，如霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），肿瘤微环境的低氧状态也被认为是HCSCs耐药性的关键因素。低氧环境会增强HIF-1α的稳定性，从而促进血管生成和肿瘤细胞的存活。同时，HCSCs还可能通过调节细胞因子的表达，如IL-6、IL-8和VEGF，来增强其在TME中的生存能力。

### 靶向HCSCs的免疫治疗策略

为了克服HCSCs的治疗阻力，科学家们正在探索多种免疫治疗策略。其中，包括干细胞移植、单克隆抗体（mAbs）、细胞疗法、癌症疫苗和溶瘤病毒治疗等。这些策略的核心在于识别和利用HCSCs的特定靶点，以提高治疗效果并减少副作用。

干细胞移植（HSCT）是目前治疗血液癌症的一种重要手段。HSCT能够通过“移植物抗肿瘤”（GVT）效应，清除残留的癌细胞。然而，移植过程中仍面临许多挑战，如移植物抗宿主病（GVHD）和供体-受体匹配问题。因此，研究人员正在开发新的HSCT方案，以提高其安全性和有效性。

单克隆抗体是另一种重要的免疫治疗策略。通过靶向HCSCs表面的特定分子，如CD44、CD47、ROR1、IL-1RAP、CD33、CD123、CD117、TIM-3和CD200等，科学家们希望利用这些分子的特性，提高治疗效果。例如，靶向CD47的抗体能够通过阻断SIRPα信号，促进巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。然而，CD47在正常细胞中也存在，这可能导致不必要的毒性反应，因此需要开发更特异性的抗体。

细胞疗法，如CAR-T细胞治疗和NK细胞治疗，也被广泛研究。CAR-T细胞通过基因工程改造，能够特异性识别并杀伤HCSCs。而NK细胞则因其无需预先激活即可发挥杀伤作用，成为一种有潜力的免疫治疗手段。这些细胞疗法在临床试验中显示出良好的疗效，但仍需进一步优化以提高其持久性和安全性。

癌症疫苗则通过激活患者的免疫系统，提高其对HCSCs的识别和杀伤能力。一些疫苗靶向HCSCs的特定抗原，如CD123和CD44，以增强T细胞的反应。此外，溶瘤病毒治疗也被视为一种有前景的策略。这类病毒能够特异性感染癌细胞并诱导其死亡，同时可能通过激活免疫系统，增强抗肿瘤反应。

### 靶向HCSCs的挑战与前景

尽管HCSCs的靶向免疫治疗策略展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。首先，HCSCs的异质性和可塑性使得单一靶点的治疗难以取得理想效果。其次，肿瘤微环境的免疫抑制作用可能阻碍免疫治疗的效果。此外，某些治疗手段，如单克隆抗体和CAR-T细胞治疗，可能产生严重的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。

然而，随着分子生物学、基因工程和生物信息学技术的进步，科学家们正在开发更精准的免疫治疗策略。例如，通过多靶点联合治疗，可以降低HCSCs的免疫逃逸能力，提高治疗效果。同时，利用单细胞测序、空间转录组学和蛋白质组学技术，可以更全面地了解HCSCs的异质性和治疗敏感性，从而设计更有效的治疗方案。

此外，人工智能和机器学习技术的应用，使得个性化治疗成为可能。通过整合基因组学、表观遗传学和临床数据，可以预测患者的治疗反应，并优化治疗方案。这将有助于提高治疗的成功率，减少不必要的副作用，并改善患者的生活质量。

总之，针对HCSCs的免疫治疗策略正在快速发展，为血液癌症的治疗提供了新的思路。尽管仍存在诸多挑战，但随着技术的进步和研究的深入，这些策略有望在未来实现更持久的缓解和更高的治愈率。