婴儿型大脑半球胶质瘤（IHG）个体患者数据的Meta分析：164例患者的分子诊断、治疗及预后系统性研究

《Neuro-Oncology》：A Systematic Study of Molecular Diagnosis, Treatment and Prognosis in Infant-Type Hemispheric Glioma): An Individual Patient Data Meta-analysis of 164 patients

本刊推荐：为解决婴儿型大脑半球胶质瘤（IHG）这一罕见脑瘤治疗策略不明确的临床难题，研究者开展了针对164例患者的个体数据Meta分析。研究证实IHG以受体酪氨酸激酶（RTK）融合（ALK/ROS1/NTRK/MET）为分子特征，首次揭示完全切除是生存关键但手术本身易导致早期死亡（41%死于术后出血），提出降低手术风险与靶向治疗（TKI）应用的新方向。该研究为IHG精准治疗标准的建立提供了关键证据。

　　

在儿童脑瘤的浩瀚星空中，有一类特别隐蔽却又极具特色的肿瘤——婴儿型大脑半球胶质瘤（Infant-Type Hemispheric Glioma, IHG）。这类肿瘤专攻婴幼儿，尤其青睐3个月以下的婴儿，它们潜伏在大脑半球，虽然形态上与其他高级别胶质瘤（High-Grade Glioma, HGG）相似，但行为却大相径庭。历史上，医生们发现一个奇怪的现象：同样被诊断为高级别胶质瘤，婴幼儿患者在接受避免放疗的化疗方案后，生存率竟显著高于年龄更大的儿童。这一反常现象暗示着，IHG可能是一种生物学本质完全不同的疾病。

随着分子医学的发展，谜底逐渐揭开。2010年后，研究者通过基因测序发现，IHG的肿瘤细胞中存在着独特的“基因拼贴画”——受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）融合基因。这些融合基因如同被错误接通的电路，持续激活下游的PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路，驱动肿瘤疯狂生长。2021年，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第五版正式将IHG确立为独立疾病类型，归类于儿童型弥漫性高级别胶质瘤（pediatric-type diffuse high-grade glioma, pHGG）家族。

然而，确认身份只是第一步。由于IHG极其罕见，单个医疗机构难以积累足够病例，导致其自然病史、最佳治疗策略、预后因素等关键临床问题长期悬而未决。更棘手的是，临床上面临着一个生死悖论：手术完全切除是治愈的关键，但婴儿患者脑部血供丰富、肿瘤质地脆弱，手术极易引发致命性出血；而不彻底切除又注定面临复发风险。如何平衡手术获益与风险，成为困扰神经外科医生和肿瘤科医生的核心难题。

为破解这一困境，由瑞士日内瓦大学医院André O. von Bueren教授和美国圣裘德儿童研究医院Giles W. Robinson教授领衔的国际团队，在《Neuro-Oncology》发表了迄今最大规模的IHG个体患者数据Meta分析。研究者通过系统性文献检索（检索PubMed/EMBASE数据库至2024年6月15日）与合作者贡献未公开病例，最终纳入164例符合WHO 2021诊断标准的IHG患者数据。研究采用多重技术验证：对93例肿瘤进行DNA甲基化阵列分析（使用分子神经病理学分类器V12.5/12.8），84例进行RNA测序融合基因验证（使用CICERO、Arriba v2.1.0、Star Fusion算法），并通过t-SNE（t-分布随机邻域嵌入）可视化甲基化谱聚类。统计采用Kaplan-Meier法计算生存率，Cox回归分析预后因素，所有分析均使用R软件完成。

分子特征揭示疾病本质

研究队列中位诊断年龄仅3.4个月（范围0-52个月），95%肿瘤局限在大脑半球。分子分析显示，86.5%（142/164）的肿瘤携带RTK融合，其中ALK融合占比最高（47%，67/142），其次为NTRK1/2/3（22.5%）、ROS1（20.4%）和MET（9.2%）。融合基因伴侣基因呈现多样性：ALK融合中以PPP1CB::ALK（15.1%）和EML1::ALK（13.2%）常见；NTRK融合以TPM3::NTRK1（18.8%）为主；ROS1融合中GOPC::ROS1（31.0%）最多。DNA甲基化谱分析进一步确认了IHG区别于其他高级别胶质瘤的独特表观遗传特征。

治疗现状与生存结局

分析显示，患者接受的治疗策略高度异质：64%接受手术+辅助化疗，20%仅接受手术，8%接受手术+靶向治疗（TKI），仅5例接受放疗。全队列3年无事件生存率（Event-Free Survival, EFS）为49.5%，但总生存率（Overall Survival, OS）高达79.6%，二者间30%的差距提示尽管疾病易复发，多数患者可通过挽救治疗获救。多因素分析揭示两个关键风险因素：仅接受手术而无辅助治疗（风险比HR=3.807）和术后存在残留肿瘤（HR=2.651）显著增加事件发生风险。值得注意的是，性别、年龄、融合基因类型未显示预后影响。

手术风险与早期死亡警示

研究暴露了IHG治疗的严峻挑战：22例死亡患者中，41%（9/22）在诊断后30天内死亡（符合肿瘤学早期死亡标准），其中55.5%（5/9）死于颅内出血——4例与手术直接相关，1例为肿瘤自发性出血。这一数据远高于其他儿科肿瘤8-9%的早期死亡率，凸显婴儿患者手术的极高风险。结合文献报道，IHG手术中30%需启动大量输血协议，13%因患者不稳定需暂停操作，印证了手术安全性的脆弱平衡。

靶向治疗展现潜力

尽管队列中靶向治疗多用于复发场景（占二线治疗42%），但26例接受TKI（洛拉替尼、恩曲替尼等）治疗的患者显示出可控毒性。研究者特别指出，由于TKI临床应用时间较短，其长期疗效、最佳疗程等问题仍需更多数据验证。

研究结论与展望

该Meta分析首次系统描绘了IHG的临床-分子全景，确立了三项核心结论：首先，IHG虽易复发但总体可治愈，需建立以手术完全切除为基础、个体化辅助治疗为支撑的治愈策略；其次，手术相关出血是早期死亡主因，亟需优化围术期管理并探索新辅助治疗（术前化疗/TKI）以降低肿瘤血供、为手术创造安全条件；最后，RTK靶向治疗已成为复发/进展患者的重要选择，但其在前线治疗中的地位需前瞻性试验验证。

研究者强调，当前IHG治疗仍处于“各自为战”状态，现有临床试验（如NCT04589845、NCT04774718等）多为跨瘤种或单药研究，缺乏针对IHG生物学特性的专属方案。为此，团队构建了交互式数据门户（IHG-Meta），并向科学社区呼吁建立IHG专属登记系统，以标准化收集围产期病史、治疗细节及长期生存质量数据。唯有通过全球协作，才能为这些幼小生命找到安全有效的治疗路径，真正实现从“可治”到“优治”的跨越。