新型氨基金刚烷衍生物作为猴痘病毒F13包膜蛋白的抑制剂

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：New aminoadamantane derivatives as inhibitors of F13 envelope protein from mpox virus

抗病毒活性、3F2衍生物、选择指数、F13磷脂酶、分子对接、协同作用、毒理学评估、Adamantane类化合物、病毒组装阶段

　　mpox，一种由猴痘病毒（MPV）引起的动物源性病毒性疾病，已被世界卫生组织（WHO）列为全球公共卫生紧急事件。在这一背景下，寻找有效的抗病毒药物显得尤为重要。本研究中，科学家们对氨基金刚烷（AMA）及其五个合成衍生物进行了评估，探讨它们在治疗mpox中的潜力。通过一系列实验，包括体外活性测试、细胞毒性评估、机制研究和分子对接分析，研究人员发现这些化合物对MPV具有显著的抗病毒效果，特别是3F2显示出卓越的活性和选择性指数，为开发新的抗病毒疗法提供了新的方向。

研究中使用的细胞系包括非洲绿猴肾上皮细胞（BSC-40）和宫颈癌细胞（HeLa），这些细胞在实验过程中被培养并维持在特定的培养基中，以确保实验条件的一致性。实验设计涵盖了多个步骤，从病毒与细胞的吸附、内化到复制周期的不同阶段，以全面了解化合物的作用机制。通过这些实验，研究人员能够确定化合物在不同阶段的抗病毒效果，并进一步分析其对病毒形态的影响。

在细胞毒性评估方面，结果显示，除了3F3和3E10外，其他化合物在最高浓度下（1000 μM）并未导致细胞存活率下降超过50%。3F3和3E10的细胞毒性稍高，但其选择性指数仍表明它们具有相对较高的安全性。此外，通过ProTox 3.0和Pred-hERG 5.0预测的毒性数据进一步支持了这些化合物的安全性。值得注意的是，ST-246（ Tecovirimat）被预测具有一定的心脏毒性，而AMA及其衍生物则表现出较低的毒性风险。

在抗病毒活性测试中，所有化合物都显示出对VACV（ vaccinia virus）和MPV的显著抑制效果。其中，3F2在体外实验中表现出最强的抗病毒活性，其抑制浓度（IC50）仅为0.0264 μM，这意味着它在极低浓度下即可有效抑制病毒。此外，3F2的细胞毒性较低，且选择性指数（SI）高达37,878.79，这表明它在治疗mpox时具有更高的安全性和有效性。这些结果与现有药物如ST-246的活性和选择性指数相比，显示出更强的潜力。

进一步的机制研究通过透射电子显微镜（TEM）观察病毒形态的变化。结果显示，3F2能够显著减少成熟MPV病毒颗粒的数量，这表明它可能干扰病毒的组装过程。这一发现与3F2在分子对接分析中表现出对MPV F13磷脂酶的高亲和力相吻合。F13磷脂酶是OPV病毒包膜中的一种关键蛋白，其在病毒形成过程中起着重要作用。通过对比3F2和ST-246的结合模式，研究人员发现两者可能作用于相同的分子靶点，因此在协同实验中未观察到明显的协同效应。

尽管这些化合物在体外实验中表现出良好的抗病毒效果，但研究也指出了一些局限性。例如，目前尚无法通过实验直接验证这些化合物是否能有效抑制F13蛋白的活性。此外，虽然体外实验提供了重要的数据支持，但体内实验仍需进一步进行，以评估这些化合物在实际应用中的效果和安全性。

本研究的发现表明，AMA及其衍生物，尤其是3F2，可能是治疗mpox的有力候选药物。它们不仅在体外显示出显著的抗病毒活性，还具有较高的选择性指数，这为未来药物开发提供了坚实的基础。随着mpox在全球范围内的再次爆发，这些化合物的潜在应用价值愈加凸显。研究团队希望通过这些发现，为开发新的抗病毒药物提供科学依据，并为全球公共卫生领域的挑战提供解决方案。