综述：P2Y1R在心血管疾病中的作用以及P2Y1R拮抗剂的最新进展

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：The role of P2Y 1R in cardiovascular diseases and recent development of P2Y 1R antagonists

心血管疾病中P2Y?受体介导的病理机制及新型拮抗剂研究进展。P2Y?受体通过激活Gq蛋白调控PLC信号通路，参与心肌纤维化、血栓形成、动脉粥样硬化等病理过程。近年开发的P2Y?受体拮抗剂如BPTU为结构优化提供基础。

　　

刘晓珍|马世宇|姚永芳|段永涛|李瑞军|宋传军

郑州大学化学学院，中国郑州450001

摘要

心血管疾病（CVDs）给社会带来了巨大的负担。由于心血管疾病伴随着多种并发症，而传统的治疗方法无法提供根治，因此需要开发新的治疗方法。P2Y₁受体（P2Y₁R）是一种G蛋白偶联的核苷酸受体。P2Y₁R主要与G_q蛋白偶联；当受体与配体结合时，会激活G_q蛋白，进而激活下游的磷脂酶C（PLC）信号通路。关于P2Y₁R及其相关通路的组织分布，大量研究表明P2Y₁R在介导心血管疾病中起着生理作用。这些发现表明P2Y₁R可能成为治疗心血管疾病的潜在分子靶点。本文详细阐述了P2Y₁R在介导心肌纤维化、血栓形成、动脉粥样硬化、血小板聚集、高血压以及血管收缩和扩张中的作用机制。此外，还总结了近年来开发的新型P2Y₁R拮抗剂，为后续的P2Y₁R拮抗剂结构优化奠定了基础。

引言

心血管疾病（CVDs）对全球健康构成威胁，是全球主要的死亡原因之一。根据全球疾病负担（GBD）研究，1990年至2019年间中国心血管疾病的发病率呈总体上升趋势。预计2020年至2030年间，心血管疾病的发病率、死亡率及伤残调整生命年（DALY）率将继续上升。¹2021年，心血管疾病导致的死亡率仍居各疾病之首，超过了癌症等其他疾病。心血管疾病主要包括冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化、血栓形成和高血压。越来越多的证据表明，嘌呤能受体参与了心血管疾病的发病机制和进展。²

根据内源性配体不同，嘌呤能受体分为两类：腺苷（P1）受体和核苷（P2）受体。³P2家族进一步分为两个亚家族：P2X受体（配体门控离子通道受体）和P2Y受体（G蛋白偶联受体）。⁴目前已发现并克隆了7种P2X受体亚型：P2X₁-P2X₇。它们的内源性激动剂是ATP。此外，还发现了8种P2Y受体亚型，包括P2Y_{1,2,4,6,11,12,13,14}受体，其激动剂包括ADP、ATP、UDP和UTP。⁵根据对不同核苷酸的亲和力，P2Y受体可分为四类：（1）对腺嘌呤核苷酸具有高亲和力的受体，主要由ADP和ATP激活（包括人类和啮齿动物的P2Y₁R、P2Y₁₂R和P2Y₁₃R，以及人类的P2Y₁₁R）；（2）对尿嘧啶具有高亲和力的受体，可被UTP或UDP激活（包括人类的P2Y₄R和P2Y₆R）；（3）混合型受体，如人类和啮齿动物的P2Y₂R；（4）P2Y₁₄R可被UDP和核糖核苷酸激活。⁶

P2Y₁R在血小板激活和初始聚集过程中起着不可或缺的作用。ADP通过激活血小板上的P2Y₁R和P2Y₁₂R来诱导血小板激活和聚集。P2Y₁R对ADP具有高度选择性，这一特性为开发疗效更佳、副作用更少的靶向疗法提供了重要优势。与P2Y₁₂R相比，P2Y₁R在血栓形成的初始阶段发挥更关键的作用。这两种受体的协同作用共同构成了血栓形成的关键机制。⁷与其他P2Y受体不同，P2Y₁R在血小板中表现出快速脱敏现象，这种脱敏可能是防止血小板过度激活的保护机制。⁸

部分内容

P2Y₁R的生化特性

1993年，Webb等人首次在鸡胚胎脑组织中发现了P2Y₁R并将其克隆。P2Y₁R广泛存在于鸡胚胎和成年鸡中。^{9随后，Leon等人从人类大隐静脉上皮细胞中鉴定出P2Y₁R，并报告其与大鼠和小鼠的同源性约为95%，与鸡的同源性约为83%。10P2Y₁R主要高亲和力地识别并结合细胞外的腺苷二磷酸（ADP）。11}

P2Y₁R在心肌纤维化中的作用

越来越多的证据表明，多种P2受体（P2Y_1,2,4,6,11受体）表达在心肌细胞上。这些受体在协调心肌细胞内的Ca²⁺波动中起着关键作用，从而有助于维持心脏肌肉的协调生理功能。^{18P2Y₁R在多种组织中表达，心脏是其重要的分布部位之一。不同心脏区域及不同组织间的P2Y₁R表达存在差异。}

P2Y₁R拮抗剂的研究进展

在P2Y1R拮抗剂的研发过程中， beberapa关键分子对该领域的研究方向产生了重要影响。MRS2500是一种强效的核苷酸类拮抗剂，主要用于临床前机制研究；BPTU是一种非核苷酸类别构P2Y₁R拮抗剂，具有抗血栓作用，常用于实验研究。然而，其开发受到不利药代动力学的限制，如口服吸收较差等。

结论与未来方向

P2Y₁R是心血管系统中广泛存在且功能至关重要的GPCR。从生理功能角度来看，P2Y₁R参与血小板聚集、血管平滑肌收缩与舒张以及血管内皮细胞功能的调节，这对正常的止血、血压维持和血管稳态至关重要。P2Y₁R的异常激活或表达与多种常见心血管疾病（如动脉粥样硬化、高血压等）密切相关。

CRediT作者贡献声明

刘晓珍：撰写——初稿。马世宇：正式分析。姚永芳：实验研究。段永涛：撰写——审稿与编辑。李瑞军：数据验证。宋传军：撰写——审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了河南省重点研发项目（编号：241111313600）、河南省自然科学基金（编号：232300421086）、河南省医学科技计划（编号：SBGJ202302102）、中原科技创新青年人才计划以及河南省科技研究联合基金（编号：225200810114、232301420055、242301420074）的支持。