《Blood》：Dynamic Ribosomal RNA Methylation Regulates Translation in the Hematopoietic System and is Essential for Stem Cell Fitness
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揭示造血干细胞中rRNA甲基化动态调控红细胞分化的翻译机制，发现28S-Gm4588位点甲基化缺失影响自我更新能力，并扩展至非造血干细胞。
奥弗里·拉巴尼（Ofri Rabany）、西万·本·德罗尔（Sivan Ben Dror）、马拉姆·阿拉法特（Maram Arafat）、哈达德·阿哈罗尼（Hadar Aharoni）、尤迪特·哈尔佩林（Yudit Halperin）、维吉妮·马尔尚（Virginie Marchand）、尼古拉·罗曼诺夫斯基（Nikolai Romanovski）、诺加·乌西什金（Noga Ussishkin）、马亚恩·利夫内（Maayan Livneh）、阿迪·雷切斯（Adi Reches）、朱迪思·韦克斯勒（Judith Wexler）、尼娜·马约雷克（Nina Mayorek）、加利亚·蒙德雷尔-罗斯科夫（Galia Monderer-Rothkoff）、萨吉夫·希夫曼（Sagiv Shifman）、维迪达·马默·布胡（Widad Mammer Bouhou）、迈克尔·范因斯伯格（Michael VanInsberghe）、科尼利厄斯·保利（Cornelius Pauli）、卡斯滕·穆勒-蒂多（Carsten Müller-Tidow）、奥拉·卡米（Ola Karmi）、约阿夫·利夫内（Yoav Livneh）、达芙娜·纳赫曼尼（Daphna Nachmani）
以色列耶路撒冷希伯来大学亚历山大·西尔伯曼生命科学研究所遗传学系
摘要
自我更新和分化是造血过程的基础。虽然已知对翻译过程的严格调控对造血干细胞（HSCs）的生物学特性至关重要，但整个造血系统中翻译调控的机制仍不明确。在这里，我们揭示了一种新的造血细胞层级中的翻译调控机制，该机制通过核糖体RNA（rRNA）的甲基化动态来实现。利用超低丰度核糖体分析技术，我们研究了红细胞分化过程中不同细胞类型的翻译能力。我们发现，翻译效率会随着分化的进行而逐渐变化，并且能够区分不同的细胞群体以及确定它们的分化轨迹。为了揭示其背后的机制，我们对最常见的rRNA修饰类型——2’-O-甲基化（2’OMe）进行了全面分析。结果发现，与翻译效率类似，2’OMe的甲基化动态在红细胞分化过程中也呈现出特定的变化规律。通过对单个2’OMe位点的基因干扰实验，我们证明了它们在调控细胞增殖和分化中的不同作用。通过结合CRISPR筛选、分子生物学和功能分析，我们确定了28S-Gm4588这个位点——它在分化过程中逐渐丢失，并且是造血干细胞自我更新的关键调控因子。研究表明，该位点的甲基化水平降低会导致翻译偏向，这种偏向主要受密码子频率的影响，从而促进细胞分化。功能实验表明，28S-Gm4588甲基化水平降低的造血干细胞在体外表现出自我更新能力下降，在骨髓移植实验中则表现出适应性减弱。将我们的发现扩展到非造血干细胞领域，我们也观察到非造血干细胞分化过程中2’OMe甲基化动态的独特变化。我们的研究结果表明，rRNA的甲基化动态是一种普遍存在的机制，它对于细胞类型特异性的翻译过程以及细胞功能的实现至关重要。
