《Blood》：Rapid clonal selection within early hematopoietic cell compartments presages outcome to ivosidenib combination therapy
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髓系恶性肿瘤ivosidenib+venetoclax±azacitidine联合治疗中，6/8患者复发克隆选择于治疗初期未成熟造血微环境，其转录特征共聚焦干细胞维持、支链氨基酸分解代谢及menin抑制敏感通路，而2例长期缓解患者通过快速清除白血病克隆实现正常造血重建。
Sven Turkalj|Felix A. Radtke|Bilyana Stoilova|Rabea Mecklenbrauck|Angus J. Groom|Niels Asger Jakobsen|Curtis A. Lachowiez|Marlen Metzner|Batchimeg Usukhbayar|Mirian Angulo Salazar|Zhihong Zeng|Sanam Loghavi|Jennifer Marvin-Peek|Verena K?rber|Farhad Ravandi|Ghayas Issa|Tapan Kadia|Vasiliki Symeonidou|Anne P. de Groot|Hagop Kantarjian|Paresh Vyas
牛津大学Radcliffe医学系MRC分子血液学单元，Weatherall医学研究所，英国牛津
摘要
在髓系恶性肿瘤中，对靶向治疗（非强化疗法）产生耐药性是常见的现象。然而，选择过程的动力学机制、发生选择作用的造血细胞亚群以及其背后的分子机制仍存在未解之谜。为了解决这些问题，我们研究了8名携带IDH1突变髓系恶性肿瘤患者在接受伊沃西尼布（ivosidenib）+ 维奈托克拉克斯（venetoclax）± 阿扎胞苷（azacitidine）联合治疗期间，整个造血过程中的克隆选择和转录反应动态。这8名患者最初都对治疗有反应，但其中6人出现复发，而2人维持了超过4年的缓解状态。我们对患者样本进行了高灵敏度单细胞（sc）基因分型和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。所有患者的克隆选择均发生在治疗后的1-3个周期内，并且在治疗失败前数月至数年就已开始。复发与携带新发现的髓系驱动基因突变的克隆扩增或那些在治疗暴露后分化受阻的原有小克隆有关。在这两种情况下，克隆选择均发生在先前已被证实具有白血病干细胞（LSC）潜能的未成熟细胞群体中。与复发相关的克隆中存在的不同基因改变最终汇聚为一些共同的转录特征，包括干细胞相关基因、支链氨基酸代谢相关基因以及对menin抑制剂敏感的基因的上调。重要的是，这种与复发相关的转录特征在治疗的第3个周期内就已经形成。相比之下，在维持缓解状态的患者中，白血病克隆被迅速清除，取而代之的是正常的克隆和野生型造血细胞。总体而言，在接受伊沃西尼布联合治疗的患者中，快速的克隆选择发生在治疗初期；而在那些注定会复发的患者中，耐药克隆则表现出共同的转录特征。
