鸟嘌呤核苷酸在急性髓系白血病干细胞中驱动核糖体的生物发生及糖酵解重编程过程

《Blood》：Guanine nucleotides drive ribosome biogenesis and glycolytic reprogramming in acute myeloid leukemia stem cells

白血病干细胞通过糖酵解重编程实现Venetoclax耐药，抑制IMPDH1/2可阻断该代谢适应并消除干细胞特性，TP53状态不影响抑制效果，异种移植模型验证其疗效。

　　

川野玄太郎|池田理一郎|石原大辅|岛隆弘|坂田哲平|山本俊辅|吉地勇|仙波雄一郎|足谷沙奈江|森康夫|加藤浩二|前田隆弘|宫本敏弘|相賀智芳|菊重嘉兼

日本福冈，九州大学医学院研究生院医学与生物系统科学系

摘要

急性髓系白血病（AML）的治疗耐药性仍然是一个主要的临床难题，这主要是由于具有代谢适应能力的白血病干细胞（LSCs）的存在。虽然维奈托克拉克（Ven）能够抑制氧化磷酸化（OXPHOS），但我们发现对Ven耐药的LSCs会通过糖酵解重编程来绕过这种抑制作用。这种代谢转变得到了 ribosome 生物合成的增强支持，而 ribosome 生物合成又依赖于上调的鸟嘌呤核苷酸从头合成途径。丰富的鸟嘌呤核苷酸能够抑制受损的 ribosome 生物合成检查点（IRBC），从而导致 TP53 的不稳定和 MYC 基因的持续表达。抑制肌苷一磷酸脱氢酶（IMPDH1/2）可以耗尽鸟嘌呤核苷酸，激活 IRBC，稳定 TP53，并抑制 MYC 基因的表达，从而阻碍糖酵解途径的转化。这种代谢重构会破坏 LSC 的干性，并在异种移植实验中抑制人类 AML 细胞的再生。值得注意的是，无论 LSC 是否对 Ven 耐药，或者 AML 细胞的 TP53 基因是否发生突变，这种 LSC 干性的抑制作用都能观察到。这些发现表明，与突变无关的 TP53 失活机制参与了耐药性 AML 的发生，并提示靶向鸟嘌呤核苷酸的合成可能是根除耐药性 LSCs 的一种具有临床可行性的策略。