在多发性骨髓瘤中，PIKfyve的抑制会破坏自噬和溶酶体功能，从而增加主要组织相容性复合体（MHC）的表达和胆固醇代谢

《Blood》：PIKfyve inhibition in myeloma disrupts autophagy and the lysosome, increasing MHC expression and cholesterol metabolism

PIK001及其类似物作为新型PIKfyve抑制剂，在体外及体内多发性骨髓瘤模型中展现强效抗肿瘤活性，并与venetoclax、selinexor等药物协同作用，同时克服lenalidomide耐药性。多组学分析揭示PIKFYVE催化域突变(N1939K)与autophagy能力异质性相关，且PIK001暴露显著上调胆固醇代谢及MHC I类分子表达，提示其对肿瘤免疫的调控作用，并扩展至急性髓系白血病、黑色素瘤等实体瘤的治疗潜力。

　　

Cecilia Bonolo de Campos | Ruijuan He | Tessa Pelino | Dor D. Abelman | Zhihua Li | Daniel K. C. Lee | Ding Yan Wang | Michael St. Paul | Jeffrey Bruce | Craig D. Simpson | Leanne Wybeng-Groot | Michael F. Moran | Roger Tiedemann | Trevor Pugh | Tak W. Mak | Olga Issakova | Nikolai Sepetov | Suzanne Trudel | A. Keith Stewart

加拿大多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心

摘要

我们之前的一项化学基因组学研究发现，磷脂酰肌醇-3-磷酸5激酶（PIKfyve）是多发性骨髓瘤（MM）中的一个易受攻击的目标。PIKfyve是溶酶体功能和自噬过程的关键调节因子。鉴于自噬在MM中对于维持免疫球蛋白合成具有基础性的重要性，针对自噬机制可能成为一种新的治疗途径。在本研究中，我们开发并表征了PIK001及其类似物——这些新型小分子抑制剂对PIKfyve具有高效且选择性的抑制作用。PIK001在体外实验中表现出显著的抗MM活性，并且与现有的抗MM药物（包括venetoclax和selinexor）具有协同作用，同时在 lenalidomide 抗性模型中仍能保持疗效。通过对对PIK001敏感或耐药的同源细胞系进行多组学分析，我们发现了一种催化结构域突变（PIKFYVE^N1939K），并观察到自噬能力的异质性变化。此外，PIK001处理还显著增强了胆固醇代谢并上调了主要组织相容性复合体（MHC）I类的表达，这可能对肿瘤免疫机制产生影响。除了MM之外，PIKfyve的抑制作用在急性髓系白血病、黑色素瘤和肾癌中也表现出选择性细胞毒性，进一步体现了其广泛的治疗潜力。这些发现表明，PIKfyve抑制是治疗MM及其他血液系统恶性肿瘤的有效靶点，有助于理解疾病的敏感性及耐药机制，并为进一步的临床前研究（尤其是胆固醇代谢和肿瘤免疫方面的研究）及临床开发提供了重要基础。