综述：将针对小胶质细胞的免疫调节药物重新用于肌萎缩侧索硬化症的治疗

《Brain Research》：Repurposing immunomodulatory drugs targeting microglia for amyotrophic lateral sclerosis

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种多因素神经退行性疾病，涉及兴奋毒性、氧化应激和神经炎症等机制。现有疗法仅针对部分通路，效果有限。研究表明微胶质过度激活与炎症反应是ALS关键病理因素，多种免疫调节药物通过抑制微胶质活性或促进其M2极化已进入临床试验，如米诺环素、司美格鲁肽等，但多数因样本量小或机制复杂性未能显效。未来需结合患者异质性和疾病阶段进行精准试验，探索微胶质靶向药物如托法替布、替尔泊肽等的新策略。

　　ALS（肌萎缩侧索硬化症）是一种严重的神经退行性疾病，主要影响大脑和脊髓中的运动神经元，导致肌肉无力、言语障碍和呼吸衰竭等病症。该疾病通常在60至80岁之间发病率最高，并且随着人口老龄化和医疗技术进步，其患病率预计将持续上升。目前，尽管已有三种药物被批准用于治疗ALS，但这些药物仅能针对部分病理机制，且疗效有限，凸显了探索新的治疗策略的必要性。近年来，越来越多的证据表明，免疫失调，特别是由小胶质细胞介导的神经炎症，可能在ALS的进展中扮演重要角色。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的主要先天免疫细胞，不仅在维持神经元健康和应对损伤方面起着关键作用，还与多种其他免疫细胞如T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞存在复杂的相互作用。因此，针对小胶质细胞的免疫调节药物成为ALS治疗的潜在方向。

在现有研究中，一些已获批用于其他疾病的药物被发现可能对ALS具有潜在的治疗价值。例如，伊布迪拉斯特（Ibudilast）是一种非选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，最初用于哮喘治疗，已被证明可以减少小胶质细胞的激活并促进M2表型的极化，从而改善神经炎症。尽管其在临床试验中未能显著减缓疾病进展，但其在早期快速进展型ALS患者中表现出一定的疗效潜力。此外，芬戈莫德（Fingolimod）是一种用于多发性硬化症（MS）的S1P受体调节剂，被发现可以减少小胶质细胞的激活并增加M2表型的极化，但其在ALS患者中的临床试验由于样本量不足未能充分评估其疗效。因此，未来的研究需要更关注于不同阶段和亚型患者的个体化治疗策略。

除了已进行临床试验的药物，还有一些新型药物在动物模型中显示出良好的小胶质细胞调节效果，值得进一步研究。例如，西他列汀（Saxagliptin）是一种DPP-4抑制剂，已被证明可以减少小胶质细胞的激活和NLRP3炎症小体的反应，但其对血脑屏障（BBB）穿透力的研究仍需进一步验证。阿齐霉素（Azithromycin）是一种大环内酯类抗生素，最初用于治疗细菌感染，但一项美国病例对照研究发现，使用阿齐霉素与ALS诊断风险降低10-20%相关，表明其可能具有预防作用。然而，其在人体中的治疗效果仍需通过更严格的临床试验来验证。

此外，一些药物如多沙唑嗪（Doxycycline）和甲硝唑（Metronidazole）等抗生素，以及像妥卡替尼（Tofacitinib）这样的JAK抑制剂，已被证明可以调节小胶质细胞的活性，并在动物模型中显示出改善ALS进展的潜力。尽管这些药物在人类中的效果尚不明确，但它们的抗炎特性为ALS的治疗提供了新的思路。此外，一些新型药物如蒙特鲁卡斯（Montelukast）、氯喹（Chloroquine）和羟氯喹（Hydroxychloroquine）等，已被发现可以减少小胶质细胞的激活，促进M2表型的极化，并可能改善ALS患者的神经功能。这些药物在临床前研究中表现出良好的安全性和抗炎效果，但其在人体中的疗效仍需进一步评估。

值得注意的是，许多药物在小胶质细胞调节方面显示出积极的潜力，但其在人体中的应用仍面临挑战。例如，某些药物如瑞替酸（Rapamycin）和佩西达林（Pexidartinib）由于其对血脑屏障的穿透能力有限，可能无法在人体中达到足够的治疗效果。此外，一些药物如雷帕霉素（Rapamycin）可能对某些特定亚型的ALS患者（如SOD1突变型）产生耐药性，因此需要在未来的临床试验中考虑患者的选择标准。此外，一些药物如他莫昔芬（Tamoxifen）和帕拉米韦（Pramipexole）等，在动物模型中表现出一定的抗炎效果，但其在人体中的应用仍需进一步研究。

综上所述，针对小胶质细胞的免疫调节药物在ALS治疗中具有重要的潜力。然而，为了确保这些药物的有效性和安全性，未来的研究需要更加注重患者的个体差异，包括性别、疾病阶段和亚型，以及药物对血脑屏障的穿透能力。此外，需要进行更大规模、更长期的临床试验，以评估这些药物在ALS患者中的真实效果。通过这些努力，有望开发出更有效的治疗策略，为ALS患者提供更多的治疗选择，并改善其生活质量。