小脑蚓部与体感-运动皮层在大鼠急性疼痛感知的性别差异中发挥不同的作用

《British Journal of Anaesthesia》：Cerebellar vermis and somatosensory–motor cortex differentially contribute to sex differences in acute pain perception in rats

急性疼痛感知的性别差异研究利用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）和免疫荧光技术，发现雌雄大鼠在左小脑 vermis 和次运动皮层（M2）及体感皮层延伸区（S1HL、S1BF）的脑区激活模式存在显著性别差异，并验证了功能连接的性别特异性特征。

　　这项研究探讨了急性疼痛在雌雄大鼠中的大脑反应差异，特别是通过尾夹刺激这一经典的动物疼痛模型，结合功能性磁共振成像（fMRI）和免疫荧光染色等技术，揭示了疼痛感知在性别上的不同机制。研究发现，急性疼痛不仅显著改变了雌雄大鼠的大脑功能网络，还导致了不同性别在特定脑区活动模式和功能连接上的差异。这些发现为理解疼痛感知中的性别差异提供了新的视角，并强调了在疼痛研究中纳入两性的重要性，以推动更个性化的镇痛策略。

在临床环境中，女性通常比男性经历更频繁和更强烈的疼痛。然而，传统上，疼痛研究多集中于雄性动物，这种“男性偏见”可能导致对女性疼痛机制的忽视，进而影响疼痛治疗方案的有效性。因此，本研究选择雌雄大鼠作为实验对象，以更全面地理解疼痛处理中的性别差异。研究团队首先优化了异氟烷麻醉方案，以确保在进行fMRI扫描时，动物处于适当的镇静状态，同时不抑制痛觉反应。这一过程涉及评估不同浓度异氟烷对大鼠行为反应的影响，包括尾夹反射、失去右正反射（LORR）和尾夹延迟反应等指标。最终确定1.5%浓度的异氟烷既能有效镇静动物，又能维持其对疼痛的正常感知能力。

在fMRI实验中，研究人员通过记录血氧水平依赖（BOLD）信号的变化，分析了急性疼痛刺激下大脑活动的模式。结果表明，雌雄大鼠在多个脑区均出现了显著的BOLD信号增强，但其分布存在明显差异。雌性大鼠在左侧小脑绒球区域表现出更高的活动水平，而雄性大鼠则在左侧次级运动皮层（M2）、初级躯体感觉皮层的后肢区（S1HL）和触觉区（S1BF）显示出更强的激活。这些差异表明，不同性别在疼痛处理过程中可能涉及不同的神经通路和功能网络。进一步的分析显示，尽管两性在小脑绒球与躯体感觉-运动皮层之间的功能连接均较弱，但雌性大鼠在S1HL与M2之间的连接强度较高，而雄性大鼠则在S1HL与S1BF之间表现出更强的功能连接。

为了验证这些fMRI发现，研究团队还采用了免疫荧光染色技术，检测了c-Fos和Egr-1这两种与神经活动相关的分子标记物在特定脑区的表达水平。结果显示，雄性大鼠在M2、S1HL和S1BF区域的c-Fos和Egr-1表达显著高于雌性大鼠，而雌性大鼠在小脑绒球区域的表达则明显增强。这一结果与fMRI观察到的活动模式一致，表明这些脑区在急性疼痛刺激下确实经历了不同的神经激活。值得注意的是，这些激活模式在非痛觉刺激（如轻柔的触觉刺激）和无刺激条件下并未出现，进一步确认了这些变化是特异性地由疼痛引起的。

研究还发现，小脑绒球和躯体感觉-运动皮层在不同性别中可能扮演着不同的角色。小脑绒球通常被认为与运动协调和基本生理功能有关，而躯体感觉-运动皮层则参与对疼痛的感知和反应。本研究中，雌性大鼠在小脑绒球区域的活动增强，可能与其更高的疼痛敏感性相关。相比之下，雄性大鼠在躯体感觉-运动皮层的活动更显著，这或许解释了他们在疼痛处理中表现出的某些特征。此外，研究还发现，小脑绒球与躯体感觉-运动皮层之间的功能连接在两性中均较弱，这表明这些脑区可能在处理疼痛信息时相对独立，但它们的协同作用仍值得进一步研究。

在讨论部分，研究团队指出，虽然已有大量研究关注慢性疼痛在性别上的差异，但针对急性疼痛的研究仍较为有限。本研究通过rs-fMRI技术，首次在急性疼痛模型中揭示了性别差异对大脑活动和功能连接的影响。研究还强调了疼痛处理中的侧化现象，即疼痛刺激主要激活大脑左侧的特定区域。这种侧化模式在雌雄大鼠中均存在，但其表现形式和强度有所不同。这一发现对于理解疼痛感知的神经基础具有重要意义，因为它提示了性别可能在疼痛处理的侧化过程中起到关键作用。

尽管本研究提供了重要的见解，但其局限性也值得关注。首先，研究仅在大鼠模型中进行，而大鼠的神经结构和生理机制与人类存在差异，因此研究结果在人类中的适用性仍需进一步验证。其次，虽然已发现性别差异在疼痛处理中的影响，但具体机制仍不明确，例如是否存在分子和细胞层面的性别差异、神经环路的脆弱性，或是神经免疫通路和心理社会因素的参与。这些因素可能共同作用，影响个体对疼痛的感知和反应。

研究团队认为，未来的研究应更加关注性别差异在疼痛处理中的具体机制，并探索这些差异是否可以作为开发个性化镇痛策略的依据。例如，针对女性特有的疼痛敏感性，可能需要设计不同的药物或干预措施，以更有效地缓解其疼痛体验。此外，研究还强调了在疼痛研究中纳入两性的重要性，因为忽略女性的神经反应可能导致对疼痛机制的误解，从而影响治疗方案的制定和优化。

综上所述，这项研究不仅揭示了急性疼痛在性别上的不同神经反应模式，还为理解疼痛处理中的性别差异提供了新的视角。通过结合多种神经成像和分子生物学技术，研究团队为未来探索性别相关的疼痛机制奠定了基础，并突出了在疼痛研究中进行性别平衡实验的必要性。这些发现对于推动疼痛研究的科学进展和开发更有效的镇痛策略具有重要意义。