一项关于“三明治”策略的二期试验：在费城染色体阴性的B细胞急性淋巴细胞白血病患者中，将序贯CD22/CD19嵌合抗原受体T细胞疗法与自体造血干细胞移植相结合

《Cancer》：A phase 2 trial of a “sandwich” strategy: Sequential CD22/CD19 chimeric antigen receptor T-cells therapy combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with Philadelphia chromosome–negative B-cell acute lymphoblastic leukemia

Ph-negative B-ALL患者采用CD22/CD19 CAR-T细胞疗法联合auto-HSCT夹心策略的II期研究显示，35例完成治疗患者2年OS达97%，LFS 72%，未发生严重神经毒性或细胞因子释放综合征，生存率优于异体移植对照组。

　　在当前癌症治疗领域，免疫疗法的迅速发展为许多血液系统恶性肿瘤患者带来了新的希望。特别是针对B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗，CAR T细胞疗法因其在缓解病情和延长生存期方面的显著效果而备受关注。然而，尽管CAR T细胞疗法在复发或难治性（R/R）B-ALL患者中表现出良好的疗效，其长期效果仍受到一定程度的限制。因此，探索更优化的治疗策略，以提高疗效并减少治疗相关并发症，成为当前研究的重要方向。

本文介绍了一项针对Ph阴性B-ALL患者的II期临床试验，探讨了将CAR T细胞疗法与自体造血干细胞移植（auto-HSCT）相结合的“三明治”治疗策略的可行性和优势。Ph阴性B-ALL是一种常见的白血病类型，尤其在青少年及年轻成人（AYA）和成人患者中具有较高的发病率。传统的治疗方案通常包括多疗程的高强度化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），这些方法虽然有效，但也伴随着较高的非复发性死亡率（NRM）和移植物抗宿主病（GVHD）等严重并发症，对患者的生活质量造成较大影响。因此，寻找一种既能有效控制病情、又能减少治疗风险的替代方案，具有重要的临床意义。

在本研究中，研究者采用了CD22/CD19双靶点CAR T细胞疗法，作为“三明治”策略的一部分，随后进行自体造血干细胞移植，再进行第二次CAR T细胞治疗。这种分阶段的治疗模式旨在利用CAR T细胞的抗肿瘤作用，同时通过自体造血干细胞移植重建患者的免疫系统，减少对异基因移植的依赖。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无病生存期（LFS）和MRD（可检测残留病）的持续阴性状态。结果显示，经过28个月的中位随访时间，所有完成“三明治”策略的35名患者均存活，2年OS率为97%，LFS率为72%。这表明该策略在提高生存率方面具有显著潜力。

此外，研究还发现，该“三明治”策略在MRD阴性患者的长期生存率方面与异基因造血干细胞移植相当，但在非复发性死亡率方面则明显优于后者。这意味着，虽然异基因移植在某些情况下仍被广泛使用，但“三明治”策略可能为患者提供一个更安全的治疗选择。在治疗过程中，研究者还观察到CAR T细胞在第二次输注后能够维持较长时间的活性，且部分患者表现出CAR T细胞在骨髓中的持久性，这可能与自体造血干细胞移植前的髓系耗竭治疗有关，后者不仅有助于清除残留肿瘤细胞，还可能为CAR T细胞的持久存活创造有利的免疫环境。

值得注意的是，研究中还探讨了CAR T细胞在不同遗传风险患者中的疗效。结果显示，无论患者属于高风险还是标准风险组，其OS和LFS均未出现显著差异。这一发现表明，“三明治”策略可能对不同风险水平的患者都具有良好的适应性。然而，对于那些在自体造血干细胞移植前MRD检测仍为阳性的患者，其LFS表现出一定的下降趋势，这提示我们可能需要更严格的MRD检测和个体化的治疗策略来优化结果。

研究还发现，CAR T细胞在治疗过程中产生的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒症综合征（ICANS）的发生率较低，且均为轻度或中度，未出现严重的不良反应。这进一步验证了该策略在安全性方面的优势。对于部分患者而言，即使在CAR T细胞治疗后出现复发，仍可以通过其他免疫疗法，如blinatumomab或inotuzumab ozogamicin，实现病情的再次缓解，这为复发患者提供了更多的治疗选择。

在治疗过程中，CAR T细胞的持久性和免疫环境的优化是关键因素。研究者通过分析CAR T细胞在患者体内的扩增情况，发现其在自体造血干细胞移植后的第二次输注中具有更高的持久性，这可能与移植前的髓系耗竭治疗有关。此外，CAR T细胞中具有干细胞样特性的亚群（Tscm）在治疗中表现出更强的长期存活能力，这一发现可能为未来CAR T细胞疗法的优化提供新的思路。

从研究结果来看，这种“三明治”策略不仅在疗效上表现出色，而且在安全性方面也具有明显优势。特别是在减少非复发性死亡率和改善患者生活质量方面，该策略展现出了巨大的潜力。对于无法接受异基因移植或拒绝异基因移植的患者，这一策略可能成为一种有效的替代治疗方案。然而，研究者也指出，目前的样本量和随访时间可能不足以完全揭示该策略的长期效果，因此未来需要更大规模的临床试验来进一步验证这些发现。

综上所述，本文的研究为Ph阴性B-ALL患者的治疗提供了新的思路。通过将CAR T细胞疗法与自体造血干细胞移植相结合，这种“三明治”策略在提高生存率和减少治疗风险方面表现出良好的前景。尽管研究中仍存在一些局限性，例如样本量相对较小和随访时间较短，但其初步结果已为后续研究奠定了坚实的基础。未来的研究可以进一步探索该策略在不同患者群体中的应用，并评估其在更广泛的临床场景中的有效性与安全性。此外，随着对CAR T细胞生物学特性的深入理解，优化CAR T细胞的制备和输注策略，以及探索其与其他免疫疗法的联合应用，将有助于进一步提高治疗效果并降低副作用的发生率。