奥莱扎森（Olezarsen）用于控制严重的高甘油三酯血症和胰腺炎风险

《The New England Journal of Medicine》：Olezarsen for Managing Severe Hypertriglyceridemia and Pancreatitis Risk

高甘油三酯血症患者接受olezarsen治疗可显著降低6个月时甘油三酯水平（50mg组-62.9%，80mg组-72.2%）并减少急性胰腺炎风险（RR 0.15），但80mg剂量伴随更多肝酶升高和血小板减少副作用。

　　

摘要

背景

患有严重高甘油三酯血症的患者发生急性胰腺炎的风险增加。针对载脂蛋白C-III信使RNA的反义寡核苷酸药物奥莱扎森（olezarsen）在该人群中的疗效和安全性尚未得到证实。

方法

我们进行了两项双盲、随机、安慰剂对照试验（CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b）。严重高甘油三酯血症患者按1:1:1的比例被分配接受50毫克剂量的奥莱扎森、80毫克剂量的奥莱扎森或安慰剂治疗，持续12个月。主要结局指标是6个月时甘油三酯水平相对于基线的百分比变化，表现为各奥莱扎森剂量组与安慰剂组之间的差异（经安慰剂校正后的变化）。次要脂质结局指标包括6个月和12个月时甘油三酯水平、载脂蛋白C-III水平、残余胆固醇水平以及非高密度脂蛋白（non-HDL）胆固醇水平的百分比变化。两项试验均对急性胰腺炎事件进行了评估。

结果

共有1061名患者纳入了主要分析（CORE-TIMI 72a试验617名，CORE2-TIMI 72b试验444名）。6个月时，经安慰剂校正后的甘油三酯水平平均变化分别为：奥莱扎森50毫克组为-62.9个百分点，奥莱扎森80毫克组为-72.2个百分点（CORE-TIMI 72a试验）；奥莱扎森50毫克组为-49.2个百分点，奥莱扎森80毫克组为-54.5个百分点（所有奥莱扎森与安慰剂组之间的比较均P<0.001）。与安慰剂相比，奥莱扎森组患者的甘油三酯、载脂蛋白C-III、残余胆固醇和非HDL胆固醇水平下降更为显著（所有比较均P<0.001）。奥莱扎森组患者的急性胰腺炎发生率低于安慰剂组（平均比率0.15；95%置信区间0.05至0.40；P<0.001）。各试验组中不良事件的发生率似乎相似。80毫克剂量的奥莱扎森组患者出现肝酶水平升高和血小板减少（血小板计数<100,000/微升）的情况更为常见，并且观察到肝脂肪分数呈剂量依赖性增加。

结论

在严重高甘油三酯血症患者中，奥莱扎森治疗在6个月时显著降低了甘油三酯水平和急性胰腺炎的发生率。（该研究由Ionis Pharmaceuticals资助；CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b的临床试验注册号为：NCT05079919和NCT05552326。）