CRISPR-Cas9基因编辑针对ANGPTL3的1期临床试验

《The New England Journal of Medicine》：Phase 1 Trial of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3

CRISPR-Cas9 mRNA疗法通过抑制ANGPTL3蛋白显著降低血脂，临床试验显示安全性与有效性。15名受试者接受不同剂量CTX310治疗，未出现剂量限制性毒性，但2例严重不良反应（脊柱突出和突发死亡）。剂量0.6-0.8mg/kg时ANGPTL3水平降幅达73%-79.7%。

　　

摘要

背景

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）可抑制脂蛋白酶和内皮脂酶。ANGPTL3的功能丧失基因变异与低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平降低以及动脉粥样硬化性心血管疾病的终生风险降低有关。

方法

我们进行了一项剂量递增的I期试验，以评估CTX310的安全性和有效性。CTX310是一种脂质纳米颗粒包裹的、含有规律间隔短回文重复序列（CRISPR-Cas9）的内切酶（mRNA）和引导RNA，旨在靶向肝脏中的ANGPTL3基因，从而诱导其功能丧失突变。试验对象为患有未控制的高胆固醇血症、高甘油三酯血症或混合性血脂异常的成人，并且这些患者正在接受最大耐受剂量的降脂治疗。他们接受了单次静脉注射CTX310（剂量分别为每公斤体重0.1、0.3、0.6、0.7或0.8毫克）。主要评估指标是不良事件，包括剂量限制性的毒性反应。

结果

共有15名参与者接受了CTX310治疗，并完成了至少60天的随访。未出现与CTX310相关的剂量限制性毒性反应。两名参与者（13%）发生了严重不良事件：一名参与者发生了椎间盘突出，另一名参与者在接受0.1毫克/公斤剂量的治疗后179天突然死亡。三名参与者（20%）出现了输注相关反应；其中一名基线时氨基转移酶水平升高的参与者，在治疗第4天氨基转移酶水平短暂升高至基线的3至5倍，但在第14天恢复至基线水平。ANGPTL3水平的平均变化百分比为：0.1毫克/公斤剂量时为9.6%（范围：-21.8%至71.2%）；0.3毫克/公斤剂量时为9.4%（范围：-25.0%至63.9%）；0.6毫克/公斤剂量时为-32.7%（范围：-51.4%至-19.4%）；0.7毫克/公斤剂量时为-79.7%（范围：-86.8%至-72.5%）；0.8毫克/公斤剂量时为-73.2%（范围：-89.0%至-66.9%）。

结论

ANGPTL3基因的编辑治疗伴随的不良事件较少，并导致ANGPTL3水平较基线有所下降。（该研究由CRISPR Therapeutics资助；澳大利亚和新西兰临床试验注册号：ACTRN12623000809639。）