综述：内质网应激在抗癌药物耐药性中的隐秘作用

《The Crop Journal》：The Hidden Hand of Endoplasmic Reticulum Stress in Anticancer Drug Resistance

内质网应激（ERS）和未折叠蛋白反应（UPR）通过激活抗凋亡通路（如BCL-2、MCL-1）、增强抗氧化防御（NRF2）和促进药物外排（ABC转运蛋白），帮助癌细胞逃避化疗和靶向治疗耐药。UPR通过PERK、IRE1α和ATF6三条通路诱导细胞存活，抑制CHOP、FOXO等促凋亡蛋白。靶向UPR通路（如抑制PERK/IRE1α）或破坏内质网稳态（如抑制GRP78）可能增强治疗敏感性，但需克服其与其它应激通路的交叉调控复杂性。研究系统评估了不同癌症中ERS-UPR介导的耐药机制，提出联合传统疗法与非凋亡靶向策略（如免疫调节、自噬诱导）的临床转化潜力。

　　ERS和UPR在癌症治疗中的作用是一个复杂且多层次的生物学过程，其核心在于肿瘤细胞如何通过调控这些机制来增强生存能力并抵抗治疗干预。ER是细胞内负责蛋白质合成、折叠和运输的重要细胞器，其功能受损会导致ER应激（ERS）的产生。当细胞面临多种压力源，如营养缺乏、缺氧、钙离子失衡、异常糖基化和氧化应激时，ER无法有效处理这些应激，从而引发一系列适应性反应。这些反应主要通过激活未折叠蛋白反应（UPR）来实现，而UPR又包括三个主要信号通路：PERK、IRE1α和ATF6。这些通路的持续激活，使得肿瘤细胞能够调整其内部环境，增强抗凋亡能力、提升抗氧化防御，并促进药物外排，从而显著提高其对化疗、靶向治疗和免疫治疗的耐受性。

ERS和UPR的这种调控机制，不仅帮助肿瘤细胞在恶劣环境下维持生存，还进一步促进了其增殖和异质性。通过激活抗凋亡蛋白如BCL-2、MCL-1，以及Nrf2和NF-κB等关键转录因子，肿瘤细胞能够有效抵抗外界的毒性作用。同时，这些通路还会抑制促凋亡因子如CHOP和FOXO的激活，使得肿瘤细胞能够在没有凋亡的情况下继续生长。此外，UPR还能够改变肿瘤微环境，诱导促炎性细胞因子和趋化因子的释放，吸引免疫细胞参与肿瘤的血管生成、侵袭和转移过程。这些复杂的调控网络，最终导致肿瘤细胞在治疗过程中表现出更强的生存能力，形成耐药性，使得传统治疗方法难以奏效。

在不同的癌症类型中，ERS和UPR的调控机制表现各异。例如，在三阴性乳腺癌和胰腺癌等侵袭性较强的癌症中，ERS与上皮-间质转化（EMT）密切相关，这使得肿瘤细胞具有更高的休眠和转移能力，从而对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼和吉非替尼产生耐药性。在HER2阳性胃癌中，ERS通过上调PERK和PI3K/AKT等生存通路，同时减少HER2的表达，使得肿瘤细胞对曲妥珠单抗产生耐药性。同样，在ERα阳性的乳腺癌中，ERS通过增加BCL-2家族蛋白的表达，提高了肿瘤细胞对他莫昔芬的耐受性。在多发性骨髓瘤和前列腺癌等癌症中，ERS诱导的UPR也与耐药性密切相关，使得这些肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂如硼替佐米表现出较高的抗性。

这些研究结果表明，ERS和UPR不仅是癌症细胞适应环境的重要机制，同时也是导致治疗失败的关键因素。因此，针对这些通路的干预策略成为当前癌症治疗研究的重要方向。通过抑制PERK、IRE1α或ATF6等主要UPR成分，可以破坏肿瘤细胞的适应性生存机制，从而提高其对治疗的敏感性。此外，靶向GRP78的化合物可以干扰ER的稳态，使耐药细胞更容易受到治疗的影响。另一种策略是通过增强ERS，使肿瘤细胞的适应性机制超过其承受能力，从而诱导凋亡，特别是在对传统治疗抵抗的肿瘤细胞中，这种方法可能更具选择性。

然而，ERS和UPR的调控机制并非一成不变，其作用往往依赖于具体的细胞环境和病理条件。因此，在临床应用中，如何精准地识别和干预这些通路，成为挑战。此外，ERS和UPR与其他应激反应网络之间的相互作用，进一步增加了治疗的复杂性。例如，ER应激可能与氧化应激、DNA损伤应激或细胞代谢应激相互关联，这些应激反应网络之间的协同作用，使得肿瘤细胞能够形成更为复杂的耐药机制。因此，仅针对ERS或UPR的单一通路可能难以取得理想的治疗效果，而需要综合考虑多种应激反应网络的调控。

基于上述研究，针对ERS和UPR的治疗策略应结合多方面的考虑。首先，需要明确不同癌症类型中ERS和UPR的具体作用机制，以及它们如何与其他应激反应网络相互作用。其次，应探索有效的药物组合策略，将抑制ERS-UPR的化合物与传统的抗肿瘤药物结合使用，以最大程度地削弱肿瘤细胞的适应性反应，提高治疗的疗效。此外，还需要关注非凋亡途径的干预，如免疫调节和自噬诱导，这些途径可能为克服耐药性提供新的思路。例如，一些研究表明，通过调节免疫细胞的功能，可以增强对肿瘤细胞的杀伤能力，而自噬的激活则可能在某些情况下促进肿瘤细胞的死亡。

综上所述，ERS和UPR在癌症治疗中的作用具有重要的临床意义。通过系统地研究这些通路在不同癌症类型中的表现，可以为开发新的治疗策略提供理论依据。同时，针对ERS-UPR的干预策略需要综合考虑多种因素，包括肿瘤细胞的适应性机制、应激反应网络的相互作用以及非凋亡途径的调控。只有在深入理解这些机制的基础上，才能设计出更加有效的治疗方案，提高患者的生存率和治疗效果。未来的研究应进一步探索这些通路的分子机制，以及如何在不同病理条件下精准调控它们，从而为癌症治疗提供新的希望。