颅内动脉粥样硬化会增加中年普通人群患痴呆症的风险

《Chinese Medical Journal》：Intracranial atherosclerosis increases risk of incident dementia in middle-aged general population

本研究通过HRMRI和MRA评估中老年人群颅内动脉斑块及狭窄，发现后循环狭窄和基底动脉斑块显著增加痴呆风险（OR 3.47-5.51），前循环斑块与认知衰退相关（OR 1.74-1.92）。影像学证实血管病变通过脑缺血及代谢障碍影响认知，提示防治策略需针对不同循环区域。

　　### 研究背景与意义

随着全球人口老龄化趋势的加剧，痴呆症正成为影响人类健康和社会经济的重要问题之一。痴呆症不仅对患者本人的生活质量造成严重影响，也对家庭和社会带来沉重的负担。因此，识别和干预可改变的风险因素，成为延缓或预防痴呆症发生的关键。近年来，大量研究发现，脑血管疾病与痴呆症之间存在密切联系，而脑内动脉粥样硬化（intracranial atherosclerosis）在其中扮演了重要角色。脑内动脉粥样硬化可能通过影响脑部供血、引发代谢异常或造成脑组织损伤，从而增加痴呆症的风险。然而，目前关于脑内动脉粥样硬化与痴呆症发生之间关系的研究仍存在一些局限，如研究方法不一致、未区分不同部位的动脉粥样硬化对认知功能的影响，以及未能深入探讨其潜在的机制。

为了更好地理解脑内动脉粥样硬化对认知功能的影响，本研究旨在通过高分辨率磁共振成像（HRMRI）和磁共振血管造影（MRA）等技术，评估中年社区人群中脑内动脉粥样硬化斑块和狭窄与认知功能下降或痴呆症之间的关系。本研究不仅关注了脑血管病变本身，还结合了神经心理评估和临床随访数据，以期更全面地揭示脑内动脉粥样硬化在痴呆症发展过程中的作用。此外，研究还采用了多种统计分析方法，如敏感性分析、倾向评分匹配（PSM）以及E值分析，以评估潜在的混杂因素对研究结果的影响。

### 研究方法与设计

本研究基于“顺义研究”（Shunyi Study），这是一个前瞻性、社区为基础的队列研究。研究共纳入了1586名来自中国顺义地区五个村庄的居民，其中70.9%的参与者完成了基线调查。研究时间从2013年至2016年，包括结构化问卷、体格检查、静脉血检测、脑部磁共振成像（MRI）以及神经心理测试（NP testing）。所有参与者在之后的每年都会接受基本特征和临床事件的随访。在2019年至2021年期间，完成了第二次神经心理测试。

研究中，有332名参与者未接受MRA检查，另有88名因已患痴呆症或无法确定痴呆状态而被排除。最终，共有1166名参与者接受了HRMRI检查和神经心理测试。在随访期间，有157名参与者未能完成认知评估，因此最终纳入分析的样本数为1009人。研究过程中，所有参与者均签署了知情同意书，并且研究方案已获得北京大学人民医院伦理委员会的批准。

为了评估脑内动脉粥样硬化，研究使用了HRMRI技术，重点关注双侧大脑中动脉（MCA）和基底动脉（BA）的M1段。脑内动脉粥样硬化斑块被定义为在这些部位出现的任何斑块。两名经过培训的医生在不知道临床数据的情况下独立评估这些斑块，并且通过随机抽取10%的样本进行医生间和医生内部的一致性评估。结果显示，HRMRI评估的脑内动脉粥样硬化斑块的医生间和医生内部的Kappa值分别为0.89和0.93，表明评估的可靠性较高。

为了评估认知功能，研究采用了多种神经心理测试工具，包括中文版的Fuld对象记忆测试、快速言语检索测试、方块设计测试和数字跨度测试。此外，研究还使用了简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）来衡量认知状态。如果参与者在基线测试中MMSE得分低于24分，或表现出认知问题，他们将接受临床痴呆评定量表（CDRS）进行进一步评估。研究还对抑郁、日常生活能力等进行了评估，以全面了解参与者的健康状况。

为了评估脑血管病变对认知功能的影响，研究采用了多种统计方法。研究首先对连续变量进行了描述性分析，包括平均值、标准差或中位数及四分位数范围，而对分类变量则使用了频率和百分比。随后，研究使用了逻辑回归模型来分析脑内动脉粥样硬化与痴呆症和认知功能下降之间的关系。在模型中，痴呆症和认知功能下降被作为因变量，而脑内动脉粥样硬化斑块和狭窄被作为自变量。研究还考虑了多种潜在的混杂因素，包括年龄、性别、教育水平、APOE4基因型、高血压、糖尿病以及脑小血管病（SVD）的总评分。此外，为了减少模型的过度拟合，研究逐步增加了这些混杂因素的调整。

为了评估研究结果的稳健性，研究还进行了敏感性分析。例如，排除了有脑卒中病史或在随访期间发生脑卒中的参与者，以确保研究结果不受脑卒中事件的影响。同时，研究还对认知功能下降进行了分析，排除了在随访期间被诊断为痴呆症的参与者，以进一步验证脑内动脉粥样硬化与认知功能下降之间的关系。此外，研究还对失访的参与者进行了数据填补，以确保样本的代表性。最后，研究使用了倾向评分匹配（PSM）和E值方法来评估未测量的混杂因素对研究结果的潜在影响。

### 研究结果与分析

在最终纳入分析的1009名参与者中，平均年龄为55.3岁，其中36.77%为男性，平均受教育年限为6.7年。在MRA检查中，有13.18%的参与者被诊断为存在脑内动脉狭窄（ICAS），其中前循环狭窄占8.33%，后循环狭窄占7.83%。在HRMRI检查中，有35.90%的参与者存在脑内动脉粥样硬化斑块，其中MCA斑块占26.98%，BA斑块占17.84%。这些数据表明，脑内动脉粥样硬化在中年社区人群中较为常见。

研究发现，后循环的脑内动脉狭窄与痴呆症的发生显著相关。在调整了年龄、性别、教育水平、APOE4基因型、血管风险因素、SVD总评分和基线MMSE评分后，后循环狭窄的比值比（OR）为3.47，95%置信区间（CI）为1.19–10.15，P值为0.023。这表明，后循环狭窄是痴呆症的一个独立风险因素。此外，BA的脑内动脉粥样硬化斑块也与痴呆症的发生显著相关，OR为5.51，CI为1.79–16.96，P值为0.003。

在认知功能下降的分析中，研究发现，MCA的脑内动脉粥样硬化斑块是MMSE评分下降的独立风险因素。在调整了年龄、性别、教育水平、APOE4基因型、高血压、糖尿病以及SVD总评分后，MCA斑块的OR为1.74，CI为1.08–2.79，P值为0.022。此外，MCA斑块也是MoCA评分下降的独立风险因素，OR为1.99，CI为1.15–3.43，P值为0.014。这表明，MCA的脑内动脉粥样硬化斑块可能在早期阶段对认知功能造成影响。

值得注意的是，后循环狭窄与认知功能下降之间也存在显著关联。在调整了所有混杂因素后，后循环狭窄的OR为1.35，CI为0.68–2.70，P值为0.014。这表明，后循环狭窄可能对认知功能下降产生一定的影响。然而，与MCA斑块相比，后循环狭窄对认知功能下降的影响较小，可能与样本量较小或研究设计的局限有关。

此外，研究还发现，MCA和BA的脑内动脉粥样硬化斑块与痴呆症的发生存在显著关联。在所有调整模型中，MCA斑块的OR均在1.5至2.0之间，而BA斑块的OR则略低。这表明，MCA斑块可能在痴呆症的发生中扮演更重要的角色。然而，研究也指出，由于样本量较小，这些结果可能受到统计效力的限制。

为了进一步验证研究结果，研究还进行了敏感性分析。结果显示，排除了脑卒中病史或随访期间发生脑卒中的参与者后，研究结果依然保持一致。这表明，脑内动脉粥样硬化与痴呆症之间的关系可能独立于脑卒中事件。此外，研究还发现，MCA斑块与认知功能下降之间的关系在排除了痴呆症病例后依然显著，表明这种关联可能存在于痴呆症发生之前。

### 研究的意义与展望

本研究的结果具有重要的临床和科研价值。首先，研究首次在中年社区人群中探讨了脑内动脉粥样硬化斑块和狭窄与认知功能下降及痴呆症之间的关系，填补了该领域的研究空白。其次，研究采用了HRMRI和MRA等高分辨率成像技术，为未来脑血管疾病的研究提供了更精确的评估方法。此外，研究还通过多种统计方法，如逻辑回归、倾向评分匹配和E值分析，确保了研究结果的稳健性，减少了混杂因素的影响。

然而，研究仍存在一些局限性。首先，由于仅对基线和随访期的神经心理测试结果进行分析，研究结果可能受到失访偏倚的影响。虽然通过数据填补和敏感性分析，研究结果在一定程度上得到了验证，但进一步的研究仍需考虑更长的随访时间，以提高结果的可靠性。其次，研究仅评估了MCA和BA的斑块，未能全面反映脑内动脉粥样硬化的整体负担，因此未来研究可以考虑对其他脑血管区域进行更详细的评估。此外，由于样本量较小，研究未能对不同类型的痴呆症（如阿尔茨海默病和血管性痴呆）进行充分的分层分析，因此未来研究可以探索这些亚组之间的差异。

最后，研究指出，脑内动脉粥样硬化可能通过多种机制影响认知功能。例如，脑内动脉狭窄可能导致脑血流减少，进而引发慢性脑缺血和缺氧，最终导致脑组织萎缩。此外，脑血流减少还可能破坏血脑屏障，影响神经元的正常功能。这些机制可能与阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白（Aβ）异常有关，但研究并未直接探讨这些分子机制，因此未来研究可以进一步探索脑内动脉粥样硬化与痴呆症之间的潜在生物学联系。

综上所述，本研究为理解脑内动脉粥样硬化在痴呆症发生中的作用提供了新的视角，并为未来痴呆症的预防和治疗策略提供了科学依据。然而，为了更全面地揭示脑内动脉粥样硬化与痴呆症之间的关系，还需要更多的研究，特别是在不同人群中的验证以及更深入的机制探索。