血清免疫参数作为同时接受化疗和放疗的宫颈癌患者治疗预后的预测指标

《Chinese Medical Journal》：Serum immune parameters as predictors for treatment outcomes in cervical cancer treated with concurrent chemo-radiotherapy

宫颈癌患者接受同步化疗放疗后，血清免疫炎症指数（SII）、免疫反应指数（SIRI）和乳酸脱氢酶（LDH）水平与治疗失败及预后显著相关，其中LDH的预测价值最高。这些生物标志物联合检测可提升复发预测效能（AUC达0.849）。

　　宫颈癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，尤其在发展中国家，其对女性的生命健康构成了严重威胁。据2022年的统计数据，全球新发病例数达到661,021例，死亡人数为348,189例，且这一趋势仍在上升。早期宫颈癌的预后较好，但受限于不同地区医疗水平发展的不均衡，发展中国家的宫颈癌筛查和疫苗接种尚未普及，导致超过一半的患者在确诊时已处于晚期。因此，提高晚期宫颈癌患者的治疗效果和长期生存率仍然是一个重大挑战。

目前，国际上多个指南推荐以铂类为基础的同步放化疗（CCRT）作为局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗方案。然而，即使接受规范治疗，仍有20%至40%的患者出现肿瘤复发，5年生存率约为60%至70%。这意味着，在CCRT治疗后如何有效预测和减少复发仍然是医学界关注的重点问题。了解复发机制对于识别高风险患者并给予更积极的治疗方案至关重要。

在癌症的发生和发展过程中，肿瘤组织的异质性是一个重要因素，它可能影响免疫反应、代谢活动、增殖能力和转移能力。炎症和免疫状态在癌症的形成和进展中扮演着关键角色，甚至可以作为疾病进展的衡量指标。乳酸脱氢酶（LDH）作为一种反映全身炎症和肿瘤负担的标志物，能够通过增加乳酸的产生和促进免疫抑制来调节肿瘤微环境。此外，LDH水平与多种癌症的预后密切相关，包括鼻咽癌、结直肠癌和肺癌。系统性炎症标志物被认为是多种恶性肿瘤生存预后的独立预测因子。

血常规中的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是常用的炎症标志物之一，部分研究指出NLR升高是宫颈癌患者不良预后的指标。然而，NLR等单一炎症指标的预测能力有限，难以全面、稳定地反映全身炎症状态和免疫系统水平。因此，一些新的综合炎症预测指标，如系统性免疫炎症指数（SII）和系统性炎症反应指数（SIRI）逐渐受到关注。这些指标不仅能够更好地反映慢性炎症状态，还可能在预测肿瘤复发和转移方面具有更高的准确性和稳定性。此外，由于外周血易于获取，这些血清生物标志物为非侵入性地研究疾病提供了便捷的途径。

本研究的主要目标是探讨血清免疫相关生物标志物（包括SII、SIRI和LDH）与CCRT治疗效果及长期预后之间的关系。研究纳入了2014年1月至2018年5月期间，在北京协和医院接受CCRT治疗的667名宫颈癌患者。所有患者均符合以下纳入标准：病理确诊为鳞状细胞癌（SCC）、腺癌（AC）或腺鳞癌（ASC）；FIGO 2009分期为IB-IVA期；接受标准化CCRT治疗并达到完全缓解（CR）；具有完整的临床资料和随访数据；无合并急性或慢性感染性疾病；随访时间不少于36个月；且无其他原发性肿瘤。研究流程图见图1。

在治疗方面，所有患者均接受了调强放疗（IMRT）和腔内近距离放疗（ICBT）。IMRT包括固定野放疗、容积调强弧形放疗和螺旋断层放疗。ICBT则采用铱-192放射源，对点A给予30至36 Gy的剂量，分为5至6个疗程。每周一次的顺铂是同步化疗的首选方案，剂量为30至40 mg/m2。治疗过程中，每周进行锥形束CT（CBCT）以指导放疗。

随访过程包括入院复查和电话随访。所有患者在治疗后的前两年每三个月进行一次随访，接下来的三年每六个月一次，之后每年一次。随访内容包括妇科检查、肿瘤标志物检测、胸部和腹部CT以及盆腔磁共振成像（MRI）。部分患者在高度怀疑肿瘤复发或转移时接受正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）。所有患者至少随访三年或直至死亡，最终随访截止时间为2023年7月1日。

治疗失败被定义为在接受标准CCRT治疗后三个月内疾病进展，或在随访期间出现肿瘤复发。累积复发率（CIR）是指从CCRT治疗后三个月到随访终点之间肿瘤复发的频率。局部复发（LR）指的是复发部位局限于盆腔区域，包括阴道、宫颈和子宫内膜等部位，称为中央盆腔复发（CPR）；而发生在盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结和腹股沟淋巴结的复发则称为侧盆腔复发（LPR）。远处复发（DR）是指肿瘤复发超出放疗范围，包括远处器官和淋巴结的转移。

研究结果表明，血清免疫生物标志物与治疗结果密切相关。667名患者中，有195名（29.2%）被定义为治疗失败，其中包括127名（19.0%）盆腔复发、94名（14.1%）远处复发以及25名（3.7%）同时出现盆腔和远处复发。此外，随访期间1年、2年和3年的死亡率分别为0.6%、5.1%和10.8%，复发率分别为11.8%、13.8%和13.2%，治疗成功率为87.6%、81.1%和76.1%。CIR在随访过程中迅速上升，特别是在前18个月内。此外，治疗失败的独立危险因素包括FIGO分期（2009）、肿瘤大小、阳性区域淋巴结转移（MLNs）数量、阳性盆腔/腹主动脉旁淋巴结以及术前鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）水平的升高。这些指标的OR值分别为2.421、2.946、1.842、2.102、2.136、3.104和4.151，表明它们对治疗失败的预测具有显著意义。

在预测治疗结果方面，研究通过ROC曲线分析了血清免疫生物标志物的最优截断值。结果显示，SII、SIRI和LDH的AUC分别为0.797、0.781和0.825，而三者的联合使用具有最高的预测效能（AUC=0.849）。具体而言，SII的最优截断值为970.4×10?/L，灵敏度为66.67%，特异性为85.81%，阳性预测值（PPV）为65.99%，阴性预测值（NPV）为86.17%。SIRI的最优截断值为1.3×10?/L，灵敏度为68.72%，特异性为80.30%，PPV为59.03%，NPV为86.14%。LDH的最优截断值为207.5 U/L，灵敏度为61.54%，特异性为90.04%，PPV为71.86%，NPV为85.00%。三者的联合使用表现出更高的预测能力，灵敏度为66.67%，特异性为91.74%，PPV为76.92%，NPV为86.95%。

进一步分析显示，血清免疫生物标志物在预测OS和DFS方面具有显著价值。研究发现，SII≥970.5×10?/L、SIRI≥1.3×10?/L和LDH≥207.5 U/L的患者OS和DFS均明显较差。此外，LDH水平在所有血清免疫标志物中显示出最强的预测能力，其OR值为4.151（95% CI [2.314–10.789]），表明LDH水平与治疗失败存在显著相关性。这些结果表明，SII、SIRI和LDH水平可作为预测CCRT治疗效果和长期预后的有效指标。

本研究的结论表明，FIGO分期、肿瘤大小、MLNs转移以及血清免疫生物标志物SII、SIRI和LDH水平均显著影响CCRT治疗后的预后。因此，建议在临床实践中结合测量这些指标，以更准确地评估患者治疗效果和长期生存率。这种基于外周血的非侵入性方法，为宫颈癌患者的个体化治疗和随访策略提供了新的方向。此外，这些指标可能有助于及时发现潜在的复发和转移，从而提高患者的治疗效果和生存率。

尽管本研究为宫颈癌的复发预测提供了有价值的参考，但仍存在一些局限性。首先，该研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚。因此，需要进一步进行前瞻性研究和随机对照试验以验证这些指标的预测价值。其次，研究仅基于北京协和医院的单中心数据，可能无法代表全国或全球范围内的治疗水平。最后，使用血清免疫参数作为治疗结果的预测指标仍存在一定的局限性，例如可能产生假阳性和假阴性结果。

综上所述，本研究通过分析血清免疫相关生物标志物与CCRT治疗效果和长期预后的关系，为宫颈癌的个体化治疗和复发预测提供了新的思路。SII、SIRI和LDH水平作为定量指标，能够更准确地评估患者的治疗反应和预后情况。这不仅有助于临床医生制定更有效的治疗方案，还可能在患者随访中发挥重要作用。然而，为了进一步提高这些指标的临床应用价值，仍需在更大规模和多中心研究中进行验证，并结合其他临床指标进行综合评估。