早期尼古丁摄入与白质完整性：从儿童晚期到青少年中期的关联

《Drug and Alcohol Dependence》：Early nicotine initiation and white matter integrity: Associations from late childhood to mid-adolescence

青少年尼古丁初发者与白质微结构发展轨迹的关联性研究，基于ABCD队列数据，通过DTI分析11个脑区FA和MD指标，发现尼古丁初发者在多个脑区（如 corpus callosum、cingulum bundle等）的FA呈现年龄依赖性交互效应，轨迹较对照组更平坦，但未发现MD显著差异，性别未调节效应。

　　近年来，青少年和新兴成年人群体中尼古丁使用的比例持续上升，这引发了关于其对大脑结构和功能影响的广泛关注。尼古丁是一种具有神经毒性的物质，其影响不仅限于成年后的健康问题，更可能在青少年早期阶段对大脑发育产生深远的影响。尤其值得注意的是，尽管已有研究探讨了尼古丁使用对大脑白质结构的影响，但针对青少年早期阶段尼古丁使用与白质微结构发展的关系，仍缺乏系统的实证研究。因此，本研究旨在利用美国国家青少年大脑认知发展（ABCD）研究数据，评估在9至16岁年龄段内尼古丁使用起始者与同龄非使用者在白质结构上的差异，特别关注白质的微观结构特征。

### 白质发育的背景与意义

白质是大脑中连接不同脑区的重要组成部分，其发育在青少年阶段尤为关键。随着年龄的增长，白质经历了从儿童期到成年期的持续发展过程，这一过程伴随着白质体积的增加和神经纤维密度与髓鞘化的提升。在这一发育阶段，白质的成熟特征表现为方向性水分子扩散（即分数各向异性，FA）的增加和平均扩散率（MD）的降低。这些指标反映了白质结构的整合程度，对于支持大脑成熟所需的专门化神经信号传递至关重要。

然而，青少年阶段的尼古丁使用是否会影响这一发育过程，仍然是一个未解之谜。已有研究表明，青少年使用尼古丁与白质结构的改变有关，但其具体表现和机制仍不明确。例如，某些研究指出，在青少年时期使用尼古丁可能增加某些白质区域的FA值，而在成年早期则可能降低这些值。这种差异可能与发育阶段有关，也可能是由于使用方式和剂量的不同所导致。

### 本研究的设计与方法

本研究选取了ABCD研究的子样本，其中包括556名在9至16岁之间开始使用尼古丁和烟草制品（NTP）的青少年（NTP起始者）和556名与之在社会人口学特征上匹配的非使用者（对照组）。通过分析在不同时间点（基线Y0、Y2和Y4）的白质区域感兴趣（ROI）的FA和MD值，研究者试图揭示尼古丁起始对白质微结构发展轨迹的影响。

在统计分析中，研究者采用了线性混合效应模型，以控制潜在的混淆因素，如产前尼古丁暴露、父母的酒精或药物使用史以及其他物质使用情况。此外，研究还进行了敏感性分析，探讨了青春期阶段对这些发现的影响，以及性别在尼古丁起始与白质完整性之间的调节作用。

### 主要发现与分析

研究结果显示，尼古丁起始者在多个白质区域的FA值显著低于非起始者。这些区域包括胼胝体、扣带回束、下纵束、前纹状体束、上纵束以及钩束。值得注意的是，这些发现在多重比较校正后仍然显著，表明尼古丁起始确实对这些白质区域的发育轨迹产生了影响。然而，研究并未发现这些白质区域与尼古丁使用的剂量相关指标（如使用天数、使用次数等）之间存在显著相关性。

此外，研究还发现，尼古丁起始与年龄之间的交互作用在多个白质区域中显著。这种交互作用表明，尼古丁起始可能改变了白质发育的时间进程，使得起始者在不同年龄段的FA值变化轨迹与非起始者有所不同。具体而言，起始者在某些区域的FA值随年龄增长的上升趋势较平缓，而非起始者则表现出更显著的上升趋势。这种现象可能反映了尼古丁对白质发育的抑制作用，导致其发育过程出现“扁平化”趋势。

在对MD值的分析中，研究并未发现尼古丁起始与MD之间的显著关联，这与现有文献中关于MD变化的不一致性相吻合。然而，MD值的变化可能在青少年晚期或成年早期更加明显，这提示未来研究需要关注这些阶段的变化。

### 性别调节作用的探讨

研究还探讨了性别在尼古丁起始与白质完整性之间的调节作用。结果显示，性别对FA和MD值的影响并不显著，这可能与研究样本中性别比例接近以及尼古丁起始者在早期阶段的使用频率较低有关。然而，已有文献指出，女性在尼古丁使用与认知功能之间的关系可能更为复杂，因此未来的研究应进一步探索性别与尼古丁使用对白质发育的潜在影响。

### 产前尼古丁暴露的影响

产前尼古丁暴露也被纳入分析中，研究发现其与某些白质区域的FA值降低有关。这一结果与已有的研究一致，表明产前暴露可能对白质发育产生不利影响。此外，家庭中存在酒精或药物使用问题的个体，其白质区域的MD值也表现出一定程度的降低，这提示家庭环境可能在尼古丁对白质发育的影响中起到一定的作用。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的见解，但仍存在一些局限性。首先，研究主要关注尼古丁起始阶段，未涉及其使用频率和剂量的变化。其次，研究样本的规模相对较小，这可能影响结果的统计效力，尤其是在交互效应的分析中。此外，研究依赖于自我报告的数据，可能存在误报或漏报的情况。最后，研究未能将白质结构的差异与后续的神经认知或行为功能联系起来，这限制了对尼古丁使用对大脑功能影响的全面理解。

### 结论与意义

综上所述，本研究揭示了青少年早期尼古丁使用对白质结构发育的潜在影响。这些影响可能表现为白质发育轨迹的“扁平化”，尤其是在某些关键的白质区域。然而，这种影响并不随剂量变化而显著增强，这可能意味着尼古丁起始本身对白质结构的改变更为重要。未来的研究应进一步探讨尼古丁使用频率和剂量对白质发育的影响，并结合更长的随访时间，以更全面地了解尼古丁使用对大脑发育的长期影响。此外，研究还应关注性别和家庭环境等其他因素在这一过程中的作用，以期更深入地理解尼古丁对大脑结构和功能的影响机制。