氡暴露与肺癌之间的关联：来自男性矿工的血清生物标志物和计算机断层扫描证据

《Environmental Pollution》：Association of radon exposure with lung cancer: serum biomarkers and computed tomography evidence from male miners

肺癌相关死亡率全球领先，职业氡暴露与肺损伤的剂量-效应关系及生物标志物中介机制在男性矿工中展开研究。通过被动累积剂量计评估氡暴露水平，结合血清肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125）检测和低剂量CT影像分析，发现氡暴露与CT异常和血清标志物升高呈显著剂量-反应关系（CYFRA21-1 OR 3.58，CEA OR 1.60），且CYFRA21-1和CEA分别介导69%和24.7%的效应。研究证实氡暴露通过直接损伤和生物标志物介导的间接途径导致肺损伤，提示早筛应结合CT与血清标志物监测。

　　这项研究旨在探讨职业性氡暴露与男性矿工肺部健康结局之间的关联。研究团队在2022年6月至2023年12月期间，对来自中国重庆市的六家非铀金属矿矿工进行了横断面研究，共纳入110名参与者。研究采用被动累积剂量计测量个人氡暴露水平，并结合放射科医生解读的低剂量计算机断层扫描（CT）和ELISA检测的血清生物标志物（包括癌胚抗原CEA、细胞角蛋白19片段CYFRA21-1、神经元特异性烯醇化酶NSE和糖类抗原125CA125）进行评估。研究结果表明，氡暴露与血清生物标志物以及CT异常之间存在显著的剂量-反应关系。高剂量的氡暴露与CYFRA21-1的显著升高有关，具体表现为CYFRA21-1水平上升了2.45倍，而CEA则上升了1.60倍。此外，高剂量氡暴露还显著增加了CT异常的风险，其风险比为3.58（p=0.023）。进一步的中介分析显示，CYFRA21-1在氡暴露对CT异常的影响中起到了69%的中介作用，而CEA则贡献了24.7%的影响。这些发现表明，职业性氡暴露通过直接效应和生物标志物介导的途径导致肺部损伤，并且CYFRA21-1和CEA可能成为氡暴露人群中肺癌的早期生物标志物。

氡-222是一种放射性惰性气体，广泛存在于自然环境中，其主要来源于铀-238的放射性衰变。由于地质条件的不同，氡的浓度在不同地区存在显著差异。例如，含有花岗岩、磷酸盐、页岩和沥青铀矿的地区通常具有较高的氡释放率。此外，海拔高度也会影响氡的释放，因为低气压可能促进氡从地表逸出。这些自然因素导致了不同地区人群暴露水平的显著差异，使氡成为全球范围内的普遍且潜在的健康风险。

尽管吸烟仍然是肺癌的主要风险因素，但研究发现，氡暴露是全球第二重要的致病因素。国际癌症研究机构（IARC）早在1988年就将氡归类为I类致癌物。氡的衰变产物会释放α粒子，这些粒子能够引起支气管上皮细胞的DNA损伤，从而导致恶性转化。近年来，多项荟萃分析进一步证实了职业性氡暴露与肺癌之间的明确剂量-反应关系。在中国的一项队列研究中，也发现地下工作场所的氡浓度较高，使矿工成为肺癌的高风险人群。

为了更好地理解和评估氡暴露对肺部健康的潜在影响，研究团队关注了四种血清生物标志物：癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。这些生物标志物在肺癌的诊断和预后评估中具有重要价值。其中，CEA和CYFRA21-1在高氡暴露区域显示出更好的肺癌风险区分能力。CYFRA21-1对与氡相关的鳞状细胞癌具有显著的诊断潜力，其在80%特异性的情况下表现出80%的敏感性。然而，目前对氡诱导肺癌的生物机制，特别是从早期生物标志物变化到临床肺癌发展的关键中介因素，仍存在不足。因此，这一知识缺口限制了对高风险职业人群的早期预警系统和干预策略的建立。

为了解决这些研究空白，研究团队对重庆市的矿工进行了横断面研究。通过监测氡暴露水平，并结合血清生物标志物检测和低剂量CT检查，该研究旨在实现三个目标：（1）建立职业性氡暴露与CT异常之间的直接关联；（2）建立氡浓度与生物标志物变化及放射学确认的肺部异常之间的剂量-反应曲线；（3）定量分析这些血清生物标志物在氡诱导肺损伤中的中介效应。研究结果将为氡暴露职业人群的早期肺癌筛查提供具体的生物标志物，并为制定有针对性的健康保护策略提供科学依据。此外，这项研究为环境致癌性的知识体系做出了贡献，并对提高氡暴露人群的早期检测和风险分层具有重要意义。

研究对象为来自重庆市六家非铀金属矿的110名男性矿工。该研究获得了重庆市疾病预防控制中心医学伦理委员会的批准，所有参与者在纳入研究前均签署了知情同意书。研究对参与者的年龄、吸烟史、饮酒情况、氡意识、病史等进行了详细调查，并排除了已知患有严重肝肾功能障碍或癌症等主要合并症的参与者。研究采用被动累积剂量计进行个人氡暴露评估，这种设备已被授权计量机构校准和认证，确保了其测量结果的准确性和可追溯性。剂量计在低氡环境中组装，并在运输过程中保持密封状态，以确保质量控制。研究还提供了对照剂量计以确保数据的可靠性。

在监测期间，矿工将剂量计佩戴在头盔或胸部，以准确捕捉呼吸区的氡浓度。每次工作结束后，剂量计被收集并存放在密封容器中，随后被送回实验室进行分析。分析过程包括化学蚀刻和显微镜下的轨迹计数，以计算氡及其子体的累积有效剂量。该计算依据《个体监测氡及其子体方法》（WS/T 675-2020）标准，通过将累积氡暴露乘以转换系数（3.5×10^-6 mSv/(Bq·h·m^-3)）来实现。这确保了暴露水平的准确评估，并有助于理解其对健康的影响。

所有参与者在认证的三级医院接受了全面的健康检查，包括标准的临床实验室测试和血清生物标志物分析，采用化学发光免疫分析技术进行。此外，所有参与者还接受了低剂量CT扫描作为肺癌筛查的一部分。主要的结局指标是通过低剂量CT扫描确认的肺部异常，定义为至少存在一个临床显著的发现（如肺部结节≥4毫米、磨玻璃密度、纤维化或其他放射学确认的病变），或为正常，即未发现任何异常。健康检查包括血清生物标志物检测和低剂量CT扫描，并与个人剂量计的监测期同步进行，确保暴露评估与健康结局测量的时间一致性。

研究实施了严格的质量控制措施。经过培训的调查员进行了标准化的面对面访谈，并通过重新访谈来验证不一致或不完整的回答。个人氡暴露通过被动剂量计测量，并由不同技术人员重复读数以减少测量误差。所有健康检查均遵循严格的临床协议，并设有质量控制措施。低剂量CT扫描由两位经验丰富的胸科放射科医生独立解读，且这些医生在分析时不知道参与者的氡暴露水平和生物标志物浓度。任何解读上的差异都通过共识讨论或必要时由第三位资深放射科医生解决，以确保结果的准确性。

所有问卷数据均使用Epidata 3.1软件录入和管理，所有统计分析均使用R软件（版本4.4.1）进行。研究采用双尾p值小于0.05作为统计显著性的标准，除非另有说明。研究对氡浓度进行了连续变量和分类变量的分析。血清生物标志物CEA、CA125、NSE和CYFRA21-1经过log10变换以接近正态分布。研究使用独立t检验（用于正态分布变量）或曼-惠特尼U检验（用于非正态分布变量）比较有/无CT异常的参与者之间的基线特征。分类变量则通过卡方检验进行分析。箱线图用于可视化不同氡暴露组的血清生物标志物分布。

多变量线性回归模型用于评估氡暴露与各log10转换血清生物标志物之间的关联，调整了年龄、BMI、吸烟、饮酒、教育水平和氡意识等因素。结果以β系数和95%置信区间（CIs）表达。多变量逻辑回归用于估计调整后的比值比（ORs），以评估氡暴露与CT异常之间的关联，调整了年龄、BMI、吸烟状态、饮酒、教育水平和氡意识等因素。为了研究可能的非线性关系，研究采用了限制性立方样条（RCS）模型，该模型包含三个节点（第10、50和90百分位），以建模连续氡暴露与结果之间的潜在非线性关联。通过似然比检验比较线性模型与样条模型。中介分析通过中介R包进行，量化了四种血清生物标志物在氡暴露与CT异常之间中介效应的比例。分析中调整了年龄、BMI、吸烟状态、饮酒、教育水平和氡意识等因素。研究估计了氡暴露对CT异常的总效应，并将其分解为直接效应（氡到CT）和间接效应（氡到生物标志物再到CT），并计算了中介效应的95%置信区间（通过1000次重采样获得）。

研究结果显示，所有调整模型均显示出高剂量氡暴露与三种血清生物标志物之间的剂量依赖性关联（CEA、CYFRA21-1和NSE）。其中，CYFRA21-1、CEA和NSE在调整后仍表现出显著的剂量依赖性关联（所有p值<0.01），而CA125的关联则不显著（p>0.05）。在完全调整模型（模型4）中，高剂量组与CYFRA21-1的关联最强，其β系数为0.39（95% CI 0.25–0.54；p<0.001），对应的倍数变化为2.45倍。同样，CEA（β=0.20，95% CI 0.05–0.35；1.60倍；p=0.008）和NSE（β=0.18，95% CI 0.06–0.29；1.50倍；p=0.003）也表现出显著的剂量依赖性。这些持续的关联表明，氡暴露与这些生物标志物之间存在稳健、独立的关系。CA125未表现出显著的中介效应（所有p值>0.05）。

研究进一步分析了氡暴露、血清生物标志物和CT异常之间的剂量反应关系。限制性立方样条分析显示，随着氡暴露水平的升高，生物标志物浓度呈现显著的单调增加趋势（图4）。CEA、CYFRA21-1和NSE与氡暴露之间表现出强的正向剂量反应关系（所有趋势p值<0.001），而CA125的关联则不显著（p=0.118）。对于CT检测到的肺部异常，其剂量反应关系呈现出非线性特征，具有两个显著的转折点：在0.44 mSv时，风险开始下降；而在1.627 mSv时，风险再次上升，表明超过这一水平后，生物损伤加剧。这种复杂的剂量反应关系呈现出初始凸形段，随后进入凹形段，最终在更高暴露水平下风险急剧上升，符合辐射生物学中常见的双相模式。

研究还进行了中介分析，以量化四种血清生物标志物在氡暴露与CT异常之间的中介效应。结果显示，在未调整模型（模型1）中，CYFRA21-1的中介效应最强（57%的总效应，p=0.058），其次是CEA（26.7%，p=0.012）。在调整吸烟因素后（模型2），CYFRA21-1的中介效应略有增加（62.2%，p=0.04），而CEA的中介效应仍显著（26.0%，p=0.04）。在进一步调整年龄、BMI、酒精、教育水平、氡意识和吸烟后（模型3），CYFRA21-1的中介效应增加至69.0%（p=0.024），而CEA的中介效应仍显著（24.7%，p=0.036）。NSE（5.8–7.7%）和CA125（0.4–0.6%）未表现出有意义的中介效应（所有p值>0.05）。

研究结果表明，职业性氡暴露可能通过直接的病理效应和生物标志物介导的途径导致男性矿工的肺部损伤。研究整合了剂量计、血清生物标志物和影像数据，揭示了氡暴露引发的复杂生物反应，挑战了传统的风险评估方法。观察到的剂量反应关系表明，氡暴露会引发渐进的肺部损伤，生物标志物的升高往往早于影像学中可检测的结构变化。这些发现显著推进了我们对氡早期生物效应的理解，并对高风险职业人群的监测具有重要启示。

研究发现，年有效辐射剂量从氡暴露范围为0.132至1.735 mSv（第10至第90百分位）。与之相比，中国潍坊市居民的年有效剂量为1.7193 mSv，其中0.9479 mSv来自222Rn及其子体，0.7714 mSv来自220Rn及其子体。在泰国清迈省，也有类似的辐射暴露变异报告，年有效剂量范围为0.6至4.3 mSv（平均1.4 mSv）。一项对巴纳卡岛135个住宅的调查显示，室内氡及其子体的年有效剂量最高可达4.3 mSv，平均为1.7±0.8 mSv。值得注意的是，我们的研究中非铀金属矿的年氡暴露剂量与这些地区的报告住宅辐射水平相似，表明这些发现可能对更广泛的辐射防护策略具有参考价值。

在这一背景下，研究探讨了氡暴露如何通过直接肺部损伤（CT异常）和间接生物标志物途径促进肺癌的发展。研究发现，氡暴露与矿工的肺部损伤存在显著关联。这些发现进一步丰富了关于氡暴露与肺癌的文献。例如，肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，而氡被认为是第二大风险因素。特别值得注意的是，住宅氡暴露导致的肺癌负担在中纬度和高纬度国家更为显著。一项对13项病例对照研究的荟萃分析显示，住宅氡暴露占欧洲所有癌症死亡的约2%。另一项研究也证实，住宅氡暴露在全球范围内对肺癌死亡率有显著影响。还有研究指出，约40%的肺癌死亡可能与地下矿工的氡子体暴露有关。我们的研究结果为氡暴露与早期肺损伤的剂量反应关系提供了新的见解。血清生物标志物（CEA、CYFRA21-1和NSE）与氡暴露水平之间的关系呈现出线性趋势，而CT检测到的肺部异常则呈现出非线性关系，具有两个关键的转折点。

研究观察到的生物标志物模式可能支持一个渐进损伤模型，其中氡首先损伤上皮细胞，导致CYFRA21-1的释放，随后激活间质反应，表现为CEA水平的升高。这种时间上的进展有助于解释为什么CYFRA21-1在中介效应中表现得比其他生物标志物更强，因为它可能在结构变化出现之前捕捉到辐射损伤的早期阶段。从职业健康的角度来看，这些发现强调了在采矿环境中实施全面氡防护措施的重要性。有效的措施应包括增强通风系统、定期监测氡水平、使用个人防护设备以及限制矿工在高氡区域的工作时间。此外，建立更完善的健康监测计划，包括定期血清生物标志物检测（特别是CYFRA21-1和CEA）和低剂量CT筛查，有助于早期发现肺部异常。这种生物标志物与医学影像的结合能够实现更早的干预，为保护矿工的健康提供综合的方法。

这项研究为男性矿工职业性氡暴露的肺部影响提供了有价值的证据。这促使我们考虑这些剂量反应关系在其他群体中的普遍性，如在不同氡暴露环境中的女性工人。由于生物差异，如激素因素和历史上女性吸烟率较低，这些因素可能导致女性对氡诱导肺损伤的易感性不同。尽管存在一些地区差异，但一项先前研究显示，吸烟女性的肺癌归因风险（PAR）通常高于男性，这突显了性别特异性因素对氡相关风险的重要性。然而，由于不同的基础风险和职业暴露模式，绝对风险和公共卫生影响可能有所不同。因此，尽管氡本身的剂量反应关系预计是相似的，但女性矿工的整体风险概况可能受到这些复杂相互作用因素的影响。未来的研究应包括女性参与者，以直接考察这些潜在的性别差异。

该研究具有重要的优势。通过整合CT检测到的肺部异常与血清生物标志物（CEA、CYFRA21-1、CA125和NSE），研究揭示了氡的双重致病机制，超越了简单的暴露-结果相关性。值得注意的是，我们的非铀矿的氡暴露水平与住宅区的水平相似，表明这些发现可能对更广泛的辐射防护策略具有参考价值。尽管研究设计为横断面，但中介分析建立了生物上可行的路径，这些路径得到了实验研究的支持。能够检测到亚临床生物标志物变化的能力可能有助于更早的干预。同时，观察到的剂量反应关系为改进暴露限值和风险模型提供了关键数据。将生物标志物监测与传统的暴露评估相结合，可以为氡暴露职业人群的健康保护提供更个性化的策略。

该研究也存在一些局限性。首先，横断面设计限制了我们对氡暴露、生物标志物变化和临床结果之间时间序列因果关系的推断。其次，我们未考虑氡暴露的季节性或年度变化，这可能引入测量不确定性并影响剂量反应估计的精确度。此外，虽然我们排除了已知的严重合并症，但所研究的生物标志物（CEA和NSE）并非特定疾病标志物，其水平可能受到未诊断的亚临床状况的影响。具体而言，缺乏对炎症标志物（如C反应蛋白）的系统测量，使我们无法完全排除炎症的残留混杂因素。为了解决这一问题，我们在多变量回归模型中纳入了血小板计数（PLT）作为协变量。结果显示，氡暴露与关键生物标志物之间的关联保持稳健，效应估计的衰减较小，表明系统性炎症不太可能是主要的混杂因素。然而，在解释结果时，仍需考虑其他未测量条件的残留混杂因素。在暴露评估方面，尽管剂量计提供了校准后的累积暴露测量，但我们并未对矿井中的微环境变量（如通风条件或不同区域的空气流动率）进行连续监测，这些变量可能影响个人暴露水平。此外，我们未考虑住宅氡暴露的潜在混杂因素，因为参与者未提供其居住地信息。因此，居住在高氡环境的个体可能面临比职业暴露更高的总暴露负担。最后，研究仅纳入了男性矿工，虽然反映了该职业的性别分布，但限制了结果在女性群体中的普遍性。在其他潜在混杂因素方面，尽管我们对主要混杂因素（如吸烟状况和职业年限）进行了严格调整，但我们也承认，可能存在未测量的矿井环境污染物（如二氧化硅粉尘、柴油废气和其他空气污染物）的残留混杂效应。这些污染物已知可以独立引起肺部炎症、氧化应激甚至升高血清肿瘤标志物。缺乏这些共暴露的个体数据是一个显著的限制，因为这使得我们无法区分它们的具体影响或评估它们与氡的潜在协同作用。因此，我们的结果应被解释为这些矿井环境中复杂混合物的影响，其中氡是关键组成部分。未来的研究应纳入对多种污染物的全面暴露评估。

为了最终确认并扩展我们的发现，未来的研究应建立良好定义的纵向队列，纳入重复的生物标志物测量、住宅氡评估、更详细的暴露概况以及女性参与者的纳入，以探讨性别差异对氡相关健康影响的潜在影响。这些研究还应探索多种矿井相关污染物（如二氧化硅粉尘、柴油废气和其他空气污染物）与氡的可能协同作用，以进一步了解其对肺部健康结果的影响。