《Fluid Phase Equilibria》：Solvent-Driven Polymorphic Transformation and Dissolution Thermodynamics Study of Iguratimod
编辑推荐：
IGU的溶解行为研究显示溶剂诱导产生α和β两种晶型，Apelblat模型预测最准，溶解过程吸热且由焓驱动，溶剂极性和氢键特性影响晶型稳定性与溶解性，为制药工艺优化提供理论支撑。
杨青|彭帅|朱玉婷|陈凯|刘建芳
武汉理工大学生命科学技术学院，中国武汉430023
摘要
药物的溶解行为对于理解溶解机制和优化药物配方至关重要。本研究在101.3 kPa压力下，研究了抗风湿药物Iguratimod（IGU）在283.15至323.15 K温度范围内的12种有机溶剂中的溶解度。值得注意的是，溶剂诱导的多晶型转变产生了两种不同的晶体形式：α型和β型。Apelblat、λh、Yaws和NRTL模型被用来关联溶解度数据，其中Apelblat方程提供了最准确的预测。热力学分析表明，这两种多晶型的溶解过程都是吸热的，并由焓驱动。相关分析和Hirshfeld表面分析表明，α型晶体的稳定性和溶解度主要受溶剂极性和氢键酸性的影响。α型晶体的稳定性可能通过内在的氢键网络得到维持，而其在高极性且氢键自缔合倾向低的溶剂中的溶解度较高。β型晶体的形成和溶解度则由其独特的晶体堆叠方式决定；晶体结构的形成受到溶剂的空间位阻和弱氢键供体能力的动态路径选择的影响，其溶解度主要受晶体本身较低的晶格能（H-H和H-O相互作用）与溶剂的高极性溶剂化能力之间的热力学平衡的支配。这项工作为溶剂诱导的多晶型转变提供了基础性的见解，为药物加工中的合理多晶型控制和溶剂选择提供了理论依据。
引言
药物在溶剂中的溶解行为是决定溶解速率、给药途径和生物利用度的关键因素，在药物配方优化和多晶型筛选等关键过程中起着重要作用[1]。准确测定药物在各种有机溶剂中的溶解度，并结合全面的热力学分析，对药物工程模拟、绿色工艺设计和多晶型稳定性预测具有重要意义[2,3]。
目前关于药物溶解行为的研究主要集中在有机溶剂和混合溶剂系统中的溶解度研究，包括测量、溶剂优化、建模和热力学分析[[4], [5], [6]]。提高溶解度的一种常见策略是构建共溶剂系统或添加极性溶剂。例如，Shi等人[7]报道了在乙酸乙酯-酒精体系中帕佐帕尼布（pazopanib）的协同溶解效应，在288.15 K时溶解度增加了4.37倍；而Yu等人[8]发现甲硝唑在甲醇-水二元体系中的溶解度最高。同时，热力学模型对于将溶解度与温度关联起来以及阐明潜在的分子机制至关重要。Noubigh等人[9]和Zhang等人[10]的研究就是这一方法的典范：前者成功应用了Apelblat-Jouyban-Acree模型来拟合1,3-二硝基吡唑的溶解度，后者应用NRTL模型来估算混合过程的热力学性质，如吉布斯自由能、焓和熵。
然而，目前的溶解研究主要集中在单一多晶型上，常常忽略了溶剂介导的多晶型转变。实际上，溶剂可能诱导多晶型转变，从而显著改变溶解行为和热力学特性[11]。例如，已有研究表明布洛芬[12]和利福昔明[13]的不同多晶型之间存在显著溶解度差异；在后一种情况下，β型的低溶解度与非晶态形式的高溶解度形成鲜明对比，这解释了不同药品之间的生物利用度差异。这些发现突显了系统研究药物溶解过程的重要性，需要考虑热力学驱动力和潜在的多晶型转变，从而为相平衡建模和药物工程应用提供必要的数据。
作为一线抗风湿药物，Iguratimod（IGU）的溶解度较差，严重限制了其生物利用度和配方开发[14]，因此对其溶解行为的系统研究在理论和实践上都具有很高的价值。本研究在283.15-323.15 K的温度范围内测量了IGU在12种常用有机溶剂中的溶解度。实验数据使用Apelblat、λh、Yaws、NRTL和Wilson模型进行了拟合，并计算了溶解焓、溶解熵和吉布斯自由能等热力学参数。值得注意的是，在某些溶剂体系中观察到了IGU的多晶型转变，这可能影响了其溶解行为和热力学性质。通过PXRD、DSC和SEM等固态表征方法，揭示了多晶型变化与溶剂性质之间的明确关联，提供了溶质-溶剂-多晶型相互作用的分子层面见解。此外，相关分析和Hirshfeld表面分析阐明了晶体形式、溶剂性质和溶解行为之间的内在关系。本研究旨在为预测多晶型稳定性、理解热力学行为以及选择IGU配方中的环保溶剂提供可靠的实验和理论基础。
材料与仪器
实验所用药物为Iguratimod（IGU），分子式为C17H14N2O6S；其结构如图1所示，纯度大于或等于99%，购自湖北卫德利化学试剂有限公司。所选有机试剂均为常见的分析纯有机试剂，包括醇类、酯类、酮类和DMF。药物和有机溶剂的摩尔质量和分析方法由供应商提供，详见表1。
热性能与晶体形式分析
如图2所示，IGU及其在溶液中沉淀的晶体峰图中存在两种不同的峰形。在酒精、酯类和丙酮溶剂中的沉淀峰形保持不变，在2θ范围6.5-10°（6.98°和9.83°）处有明显的特征峰，而在MEK、DMF和MIBK溶剂中则没有特征峰。MEK、DMF和MIBK溶剂中的峰形在6.16°、12.24°处有明显的特征峰。
结论
本研究系统地研究了Iguratimod（IGU）在12种有机溶剂中的溶解度和多晶型转变。发现了两种不同的多晶型（α型和β型），它们的溶解度特性有显著差异，且α型晶体比β型晶体更稳定。值得注意的是，在酮类溶剂体系中，溶剂极性和空间位阻的共同作用引发了晶体相转变。Apelblat模型提供了最准确的相关性。
术语说明
α：溶剂的氢键供体能力
β：溶剂的氢键受体能力
δH：Hildebrand溶解度参数
π：溶剂的偶极性质
MEK：甲基乙基酮
MIBK：甲基异丁基酮
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
CRediT作者贡献声明
杨青：概念构思、方法论、软件使用、验证、数据分析、正式分析、数据整理及初稿撰写。彭帅：数据整理、软件使用和资源提供。朱玉婷：实验研究、软件使用和资源提供。陈凯：实验研究、软件使用和资源提供。刘建芳：审稿与编辑及指导。
CRediT作者贡献声明
杨青：初稿撰写、验证、软件使用、方法论制定、数据分析、概念构思。彭帅：软件使用、资源提供、数据整理。朱玉婷：软件使用、资源提供。陈凯：软件使用、资源提供。刘建芳：审稿与编辑、指导。
