妊娠、生殖激素与肺癌风险之间的关联：一项系统评价

《folia medica》：?Association between pregnancy, reproductive hormones, and lung cancer risk: a systematic review

肺癌相关死亡率居世界首位，女性非吸烟者中病例增加引发关注。本文系统综述妊娠期肺癌（PALC）的临床特征、分子机制及激素影响。研究发现： parity≥5次可降低50%风险（OR=0.50）；menopause≥51岁者风险下降37%（HR=0.63）；PALC中ALK重排（47%）和EGFR突变（32%）高发，靶向治疗显著改善预后（OS未达中位数）。然而存在诊断延迟（中位诊断孕周28周）、激素治疗与胎儿安全平衡难题。建议将妊娠史纳入肺癌风险模型，重点筛查低parity、早绝经女性，结合分子分型制定个体化治疗策略。

　　肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，对男女均造成显著的发病率和死亡率。尽管吸烟是肺癌的主要风险因素，但女性中大量非吸烟者肺癌病例表明，除了传统风险因素外，还存在其他可能的致病因素。近年来，研究者开始关注女性生殖和激素因素在肺癌发生中的潜在作用，尤其是在妊娠相关肺癌（PALC）方面。这一系统综述旨在探讨妊娠、生殖激素与肺癌风险之间的关系，强调其在女性肺癌发病机制中的重要性。

在女性中，较高的生育次数（高产次）、较晚的绝经年龄以及较长的生殖期与肺癌风险降低相关。这些因素可能通过激素稳定性和免疫调节机制发挥保护作用。然而，研究结果存在一定的不一致性，这可能是由于研究设计的异质性、样本量较小以及吸烟这一关键混杂因素未被充分控制。因此，进一步的研究需要更严谨的队列研究和机制探索，以明确生殖和激素因素对肺癌的因果关系。

妊娠相关肺癌（PALC）是一种罕见但具有挑战性的疾病。由于其症状与妊娠重叠，导致诊断延迟。此外，肺癌治疗在妊娠期间可能对胎儿产生不良影响，如早产和低出生体重。然而，PALC患者中发现了一些可操作的驱动突变，如间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和表皮生长因子受体（EGFR）突变，这为个性化治疗提供了新的方向。尽管如此，由于样本量小，相关研究仍需进一步扩大，以获得更准确的结论。

从生殖和激素因素的角度来看，晚绝经和较长的生殖期显示出显著的保护作用。这表明长期的内源性雌激素暴露可能有助于降低肺癌风险。相比之下，手术绝经（如双侧卵巢切除术）则与肺癌风险增加相关，这可能是由于雌激素水平的突然下降对致癌过程产生不利影响。此外，激素替代疗法（HRT）显示出一定的保护作用，但其效果可能因激素类型和使用时长而异。

在不同研究设计中，如队列研究和病例对照研究，生殖因素对肺癌风险的影响有所不同。队列研究通常显示出更可靠的关联，这可能与更好的混杂变量控制有关。病例对照研究虽然提供了支持性证据，但可能受到回忆偏差和选择偏差的影响。此外，地理区域的不同也可能影响结果，亚洲人群与西方人群在生殖因素与肺癌风险之间的关联上存在差异，这可能与遗传易感性、环境暴露或文化差异有关。

在子群体分析中，研究发现生殖因素对非吸烟女性的肺癌风险具有更强的保护作用。这提示生殖因素可能在某些特定人群中发挥更重要的作用。例如，高产次（≥5次分娩）与肺癌风险降低相关，而低产次（1-2次）则显示出较弱的保护效果。这表明，生殖过程中累积的激素暴露可能对肺癌的发生起到关键作用。

从分子机制的角度来看，生殖因素可能通过多种途径影响肺癌的发展。雌激素通过雌激素受体（ER）信号传导，影响肺组织的细胞增殖、血管生成和致癌通路。然而，长期的雌激素暴露可能通过维持激素稳定性和减少氧化应激起到保护作用。同时，雌激素代谢产生的活性氧（ROS）可能通过DNA损伤和修复机制影响肺癌的发生，尽管其具体作用仍需进一步研究。

尽管这些研究提供了有价值的见解，但它们也存在一定的局限性。首先，研究主要依赖于观察性数据，这限制了因果推论的准确性。其次，混杂因素如吸烟和环境暴露在不同研究中的控制程度不一，可能影响结果的可靠性。第三，研究设计的异质性和样本量的差异降低了结果的可比性，许多研究的样本量较小，导致统计效力不足。最后，关于PALC的数据仍然有限，因此在解读其与生殖因素的关系时需谨慎。

鉴于上述发现，将生殖和激素历史纳入肺癌风险模型具有重要的临床和转化意义。这不仅有助于早期检测和风险分层，还能为高风险亚群提供个性化的管理策略。特别是在非吸烟女性中，生殖因素可能成为重要的风险调节器。此外，识别激素驱动的分子通路和可操作的突变（如ALK和EGFR）可能为肺癌的靶向治疗提供新的思路。通过整合生殖和激素信息，肺癌筛查指南可以进一步优化，以提高女性群体的肺癌筛查效率。

为了克服当前研究的局限性，未来的研究应优先考虑大规模前瞻性队列研究和机制探索，以更好地阐明激素与遗传因素在肺癌发生中的相互作用。同时，开发基于生殖和激素因素的肺癌风险指数（RLC-RI）可能有助于更精准的风险评估。这一指数可以结合流行病学证据，将晚绝经、高产次等保护性因素赋予更高的权重，而将手术绝经等风险因素作为关键指标。此外，通过建立国际妊娠相关肺癌（PALC）登记系统，可以收集更多标准化、高质量的数据，从而更全面地理解这一罕见疾病。这一登记系统应涵盖人口学、生殖和激素历史、临床表现、分子特征、治疗方案、妊娠结局以及母婴健康数据。通过多中心合作，可以确保数据的多样性和代表性，同时为未来研究提供宝贵的资源。

在临床实践中，将生殖历史纳入肺癌风险评估模型，有助于更精准地识别高风险人群，特别是在非吸烟女性中。这种整合不仅能够提高早期检测的效率，还能为个体化治疗策略提供依据。例如，对于携带ALK或EGFR突变的PALC患者，基因靶向治疗可能带来更好的生存率，但需在治疗过程中权衡疗效与胎儿安全。此外，进一步研究生殖因素与肺癌亚型（如非小细胞肺癌NSCLC和肺腺癌）之间的关系，有助于揭示激素在肺癌发生中的具体作用机制。这将为开发基于激素的预防策略和精准医学提供理论基础。

总体而言，这项系统综述强调了生殖和激素因素在女性肺癌发生中的重要性。通过整合生殖和激素信息，肺癌的早期检测和个性化管理策略有望得到优化。然而，为了确保研究结论的准确性和适用性，仍需进行更多高质量的研究，特别是在控制混杂因素和扩大样本量方面。未来的临床和研究工作应致力于推动这一领域的发展，以更好地理解和管理肺癌在女性中的发生与进展。