叶酸受体α作为使用临床前和临床模型治疗低级别浆液性卵巢癌患者的有效生物标志物

《International Journal of Gynecological Cancer》：Folate receptor alpha as a successful biomarker in the treatment of low grade serous ovarian cancer patients using preclinical and clinical models

低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者FOLR1高表达，抗体偶联药物mirvetuximab soravtansine在小鼠模型和复治患者中显示抑制肿瘤生长及完全缓解。

　　

维多利亚·M·埃托雷（Victoria M. Ettorre）| 贝亚特丽斯·康卡（Beatrice Conca）| 塞姆·德米尔基兰（Cem Demirkiran）| 斯特凡妮亚·贝洛内（Stefania Bellone）| 纳姆拉塔·塞西（Namrata Sethi）| 托比亚斯·马克斯·菲利普·哈特维希（Tobias Max Philipp Hartwich）| 娜·牛（Na Niu）| 娜塔莉亚·布扎（Natalia Buza）| 罗伯托·安乔利（Roberto Angioli）| 弗朗切斯科·普洛蒂（Francesco Plotti）| 卢卡·帕尔米耶里（Luca Palmieri）| 亚历山德罗·D·桑丁（Alessandro D. Santin）

耶鲁大学医学院妇产科与生殖科学系，美国康涅狄格州06520

目的

低级别浆液性卵巢癌是一种罕见的上皮性卵巢癌亚型，其特征是对化疗具有高度抗性。开发针对复发性低级别浆液性卵巢癌的新颖、有效的治疗方案仍是一个未满足的医疗需求。我们评估了一组低级别浆液性卵巢癌患者中的叶酸受体α（FOLR1）表达情况，并研究了靶向FOLR1的抗体药物偶联物（ADC）mirvetuximab soravtansine在体内患者来源的异种移植模型以及经过化疗、芳香化酶抑制剂和MEK抑制剂治疗后病情进展的低级别浆液性卵巢癌患者中的临床前和临床活性。

方法

使用免疫组化（IHC）方法检测了27名低级别浆液性卵巢癌患者中的FOLR1表达情况。在严重联合免疫缺陷小鼠中，以及在一名对标准治疗手段产生耐药性的复发性低级别浆液性卵巢癌患者体内，评估了mirvetuximab soravtansine的疗效。

结果

在所有27例（100%）低级别浆液性卵巢癌病例中均检测到FOLR1表达，其中21例（78%）的样本中75%的肿瘤细胞表现出2+/3+的FOLR1表达。小鼠体内的研究表明，mirvetuximab soravtansine能够抑制肿瘤生长并延长生存期。临床证据进一步支持了mirvetuximab soravtansine在FOLR1阳性低级别浆液性卵巢癌患者中的治疗效果，表现为治疗8个月后实现了完全缓解。

结论

FOLR1在大部分低级别浆液性卵巢癌中过度表达。对于经过标准治疗手段后病情进展的低级别浆液性卵巢癌患者，mirvetuximab soravtansine可能是一种新的治疗选择。有必要开展针对FOLR1阳性低级别浆液性卵巢癌的mirvetuximab soravtansine临床试验。

引言

低级别浆液性卵巢癌是一种罕见的上皮性卵巢癌类型，占所有卵巢癌病例的2-5%。该类型肿瘤生长缓慢，且具有较高的化疗耐药性。此外，低级别浆液性卵巢癌患者的年龄通常比高级别浆液性卵巢癌患者更年轻，生存期也更长（5年生存率为75%，而高级别浆液性卵巢癌为40%）。与高级别浆液性卵巢癌类似，大多数低级别浆液性卵巢癌患者在晚期才被诊断出来，且超过70%的患者会出现复发。低级别浆液性卵巢癌的标准治疗方法包括手术减瘤后进行卡铂/紫杉醇化疗、激素治疗（如芳香化酶抑制剂莱托唑尔、阿那曲唑、依西美坦）和MEK抑制剂（曲美替尼或塞勒替尼）。遗憾的是，大多数低级别浆液性卵巢癌患者最终仍会对这些治疗产生耐药性，因此开发更加个性化的有效治疗方案仍然是一个未满足的医疗需求。 为了寻找可用于治疗低级别浆液性卵巢癌的新生物标志物，Manning-Geist等人报告称约40%的低级别浆液性卵巢癌患者存在高水平的叶酸受体α（FOLR1）表达。2024年3月，mirvetuximab soravtansine（一种抗体药物偶联物，ADC）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗FOLR1阳性且对铂类药物耐药的卵巢癌。该药物由一个与FOLR1结合的抗体和可裂解的连接物组成，连接物末端连接有毒性的DM4物质（一种靶向微管蛋白的化合物）。FDA的批准基于MIRASOL试验的积极结果，该试验中mirvetuximab soravtansine被用于治疗对铂类药物耐药的高级别浆液性卵巢癌患者。然而，其在低级别浆液性卵巢癌中的临床应用尚未得到充分研究。 本文证明了FOLR1在低级别浆液性卵巢癌患者中的高表达，并首次展示了mirvetuximab soravtansine在小鼠体内的活性，同时通过一个经过多次化疗、芳香化酶抑制剂和MEK抑制剂治疗后病情进展的低级别浆液性卵巢癌患者的成功治疗案例，验证了其治疗效果。

患者选择

为了确定低级别浆液性卵巢癌中的FOLR1表达情况，我们筛选了2009至2025年间在耶鲁医疗系统内收集的27例低级别浆液性卵巢癌患者。诊断结果由耶鲁大学的病理学家确认，并切取了用于染色的组织切片。

免疫组化（IHC）表达检测 从未染色的福尔马林固定石蜡包埋的全组织块中切取5微米厚的切片，然后使用叶酸受体α免疫组化（FOLR1 IHC）进行染色。

结果

对27名低级别浆液性卵巢癌患者进行了FOLR1表达的免疫组化检测。患者特征详见表1。大多数患者处于IIIc期，免疫组化检测在原发肿瘤组织上进行（88%）。根据肿瘤细胞中FOLR1的表达百分比和强度，患者被分为阴性或阳性。图1展示了代表性低级别浆液性卵巢癌样本中的FOLR1 IHC结果。

主要结果总结 我们发现FOLR1在低级别浆液性卵巢癌中高度表达。更重要的是，通过小鼠体内的患者来源异种移植模型和临床应用表明，使用ADC（mirvetuximab soravtansine）靶向这一生物标志物可能是一种针对这些罕见且难以治疗的妇科肿瘤的新颖有效治疗策略。

与已有文献的比较 我们的体内实验结果显示了mirvetuximab soravtansine的良好治疗效果。

结论 低级别浆液性卵巢癌的特点是疾病进展缓慢、对化疗反应不佳，并最终会对激素和MEK抑制剂治疗产生耐药性。使用针对低级别浆液性卵巢癌表达的生物标志物（如FOLR1）的ADC（如mirvetuximab soravtansine）可能为那些已经用尽标准治疗手段的患者提供一种新的有效治疗选择。

作者贡献声明 娜·牛（Na Niu）： 文章撰写、审阅与编辑、数据分析。 罗伯托·安乔利（Roberto Angioli）： 文章撰写、审阅与编辑。 娜塔莉亚·布扎（Natalia Buza）： 文章撰写、审阅与编辑、数据分析。 卢卡·帕尔米耶里（Luca Palmieri）： 文章撰写、审阅与编辑。 弗朗切斯科·普洛蒂（Francesco Plotti）： 文章撰写、审阅与编辑。 贝亚特丽斯·康卡（Beatrice Conca）： 文章撰写、审阅与编辑、初稿撰写、研究设计、数据分析、概念构思。 维多利亚·M·埃托雷（Victoria M. Ettorre）： 文章撰写、审阅与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目监督。

伦理声明 样本收集获得了耶鲁大学机构审查委员会的批准（批准编号：1111009359）。已从患者处获得书面知情同意，同意使用mirvetuximab soravtansine进行治疗并公开相关病例信息。

利益声明 ? 作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务关系和个人关联： 亚历山德罗·桑丁（Alessandro Santin）与Puma公司存在关系，包括资金支持； 亚历山德罗·桑丁与Immunomedics公司存在关系，包括资金支持； 亚历山德罗·桑丁与Gilead Sciences Inc公司存在关系，包括资金支持； 亚历山德罗·桑丁与Synthon BV公司存在关系，包括资金支持。