新型钆基MRI造影剂Gadoquatrane在雌性食蟹猴体内的药代动力学、排泄过程及器官分布

《Investigative Radiology》：Pharmacokinetics, Excretion, and Organ Distribution of the Novel Gadolinium-Based MRI Contrast Agent Gadoquatrane in Female Cynomolgus Monkeys

本研究在雌性cynomolgus猴中评估了新药gadoquatrane的药代动力学，并与gadobutrol、gadoterate进行比较。结果显示，gadoquatrane血浆浓度呈三阶段分布（半衰期分别为3分钟、60分钟和25小时），总清除率0.11 L/kg/h，97%经肾排泄，组织残留极低（<110 ppm），代谢稳定，表明其与现有对比剂药代动力学相似且安全。

　　这项研究聚焦于一种新型的钆基磁共振成像（MRI）对比剂——gadoquatrane，在与人体关系密切的动物模型中进行药代动力学（PK）分析，并与已广泛应用的对比剂进行比较。研究的主要目的是评估gadoquatrane在体内的行为，包括其在血液中的浓度变化、组织分布以及排泄情况，从而为其在临床应用中的安全性提供科学依据。

研究采用了一种创新的方法，即在同一批实验动物中同时注射三种不同的对比剂：gadoquatrane、Dy-butrol（用 Dysprosium 代替 Gadolinium）和 Tb-DOTA（用 Terbium 代替 Gadolinium）。这一设计有助于在个体层面进行对比分析，避免了不同动物之间采样时间差异或实验条件不一致可能带来的干扰。这种实验设计不仅提高了数据的可比性，还能够更精确地评估各对比剂的药代动力学特性。实验动物为8只雌性恒河猴，这些动物在生理和代谢方面与人类有较高的相似性，因此是理想的模型。

实验过程中，研究人员收集了血液、尿液、粪便以及特定组织样本，持续时间长达58天。通过使用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）技术，能够准确测定样本中不同镧系元素的浓度。这一方法的高灵敏度和选择性确保了对微量元素的可靠检测。此外，代谢产物的分析采用高效液相色谱（HPLC）与 ICP-MS 或高分辨率质谱（HRMS）联用的方法，以确认 gadoquatrane 是否在体内发生降解或代谢变化。

研究结果表明，gadoquatrane 在注射后表现出典型的三相药代动力学特征。第一阶段为分布期（α-phase），其半衰期约为3分钟，表明该对比剂能够迅速从血液扩散到组织间液。第二阶段为主要清除期（β-phase），半衰期约为60分钟，说明大部分对比剂在短时间内被清除。第三阶段为缓慢的终末清除期（γ-phase），其半衰期约为25小时，但该阶段的清除速率较低，因此在研究的观察范围内（最多48小时）未能完全捕捉到这一阶段的完整数据。研究中提到的“有效半衰期”约为1小时，意味着在24小时内，超过99%的剂量已经被清除。

此外，研究发现，gadoquatrane 几乎完全通过肾脏排泄，5天内约有97%的剂量在尿液中被回收，而排泄到粪便中的比例极低。即使在58天后，仍有微量的 Gd 通过尿液排出，但其浓度已显著降低。这一结果表明，gadoquatrane 在体内的清除过程主要依赖于肾脏功能，且其在体内的残留量较低。与已知的 GBCA 相比，这种快速清除特性有助于减少钆在体内长期滞留的风险。

在组织分布方面，研究发现，注射后5天，钆在肾皮质中的浓度最高，达到约41 nmol/g组织。相比之下，皮肤和脑组织中的浓度显著降低，分别为10倍和100倍。到了58天后，所有组织中钆的浓度进一步下降，甚至低于检测限。这表明，即使在长时间后，gadoquatrane 也不会在组织中积累，这与传统对比剂（如 gadobutrol 和 gadoterate）的表现相似。因此，研究认为，gadoquatrane 不会比现有的对比剂带来更高的组织滞留风险。

为了进一步验证 gadoquatrane 的代谢稳定性，研究人员对血浆和尿液样本进行了代谢产物分析。结果表明，没有观察到任何显著的代谢产物或降解产物，所有检测到的钆均以原形存在。这说明 gadoquatrane 在体内具有高度的稳定性，不会被代谢为其他形式，从而避免了潜在的毒性风险。这一发现为 gadoquatrane 的临床应用提供了重要的支持。

在实验设计方面，研究人员采取了多项措施以确保实验的科学性和动物福利。实验动物在注射后首先被单独饲养8小时，以减少群体行为对样本采集的干扰。随后，它们被安置在群体笼中，直到实验结束。实验过程中，动物的饲养环境得到了严格控制，包括温度、湿度、光照周期以及食物和饮水的供应。这些措施确保了动物的健康状况良好，从而减少了实验偏差的可能性。

实验中还特别关注了背景暴露问题。研究人员在对照组动物中未检测到任何镧系元素，而在实验组动物的样本中，背景水平远低于实际浓度。这一结果表明，实验中检测到的镧系元素浓度主要来自于注射的对比剂，而非环境因素。这为研究结果的可靠性提供了额外的保障。

尽管实验样本数量有限（每组仅3只动物），但所有样本的检测结果高度一致，与人类药代动力学研究的结果相符。这种一致性表明，恒河猴可以作为评估钆基对比剂药代动力学行为的可靠动物模型。此外，研究还指出，由于实验样本数量较少，某些参数（如 γ-phase 的半衰期）可能仅作为粗略估计，但总体趋势与已知数据吻合。

在研究的讨论部分，作者进一步探讨了 gadoquatrane 与现有对比剂在药代动力学方面的相似性。研究表明，gadoquatrane 在恒河猴中的清除率和分布容积与人类研究中观察到的结果非常接近，这表明该对比剂在人体中的行为可能具有可预测性。此外，研究还指出，γ-phase 的存在可能在某些动物模型中被忽视，因为早期的检测方法不够灵敏，无法捕捉到非常低浓度的钆。然而，通过使用先进的检测技术，本研究成功地识别了这一阶段，并进一步支持了其药代动力学特性。

研究还强调了实验设计的优缺点。虽然使用同一批动物同时注射三种对比剂的方法有助于直接比较其药代动力学行为，但这也意味着无法直接比较原版对比剂与替代品的差异。此外，由于动物福利法规的限制，采样时间点的选择受到一定影响，导致部分参数（如 γ-phase 的半衰期）只能作为粗略估计。尽管如此，实验结果的一致性仍然为研究提供了有力的支持。

总体而言，这项研究为 gadoquatrane 的药代动力学特性提供了全面的评估。其结果表明，gadoquatrane 在恒河猴中的行为与已知的钆基对比剂相似，且在体内表现出良好的代谢稳定性。这不仅支持了其作为安全对比剂的潜力，还为未来的临床试验提供了科学依据。研究的结论表明，gadoquatrane 不会比现有的对比剂带来更高的组织滞留风险，因此可以作为一种安全有效的 MRI 对比剂候选。